（1）西域都護府的建立
漢時的西域，泛指河西走廊西端玉門關、陽關以西的地方，也就是今甘肅敦煌以西，蔥嶺以東、天山南北的廣大地區。當時在這個區域內存在著幾十個語言不同、各自獨立的小國。天山山脈將西域的這些小國分成南北二部，位於天山以南的國大多以城郭為中心，因此被稱為城郭諸國；而在天山以北的國，情形剛好相反，以游牧為主，大多數沒有城郭。
在漢武帝以前，西域諸國被匈奴征服，它們與漢朝之間沒有任何往來。建元三年（公元前138年），武帝派張騫出使西域，謀求與西域的月氏國（今阿富汗北部）結盟，以便聯合對付匈奴。結果張騫率領的使團，歷時十三年，經歷千難萬苦，最終才得以返回都城長安，雖然沒有能夠達到結盟月氏的目的，但是使漢人知道了不少西域各國的具體情況，漢武帝的眼界為之大開。
元狩四年（公元前119年），他再次派張騫率領一個三百多人的使團，帶著大量財物，並派多名副使隨行，以便沿途有必要時，張騫可分頭派他們聯絡周圍各國。西漢王朝經營西域的進程從此開始了。這次張騫出使到了烏孫（今伊犁河流域和伊塞克湖一帶），四年之後，烏孫也派使者隨張騫回訪長安。張騫派出的副使則分別到了大宛（今費爾干納盆地一帶）、康居（今哈薩克）、大月氏、大夏（今阿富汗北部）、安息（今伊朗）、身毒（今印度）、于闐、扜彌等國（今新疆和田一帶），這些國家也都派使者隨漢使來到長安。漢朝與西域各國之間的交往從此發展起來。
但是匈奴依然掌握著對西域一些國家的控制權，特別是位於天山以北的各國，還受到匈奴的威脅。於是武帝又幾次出兵西域，尤其是漢將李廣利兩次率兵進攻大宛，威震西域各國，於是西域各國紛紛表示願意歸降漢朝。
神爵二年（公元前60年），匈奴管轄西域的日逐王先賢禪投降了漢朝，西域天山南北兩路完全納入了漢朝的管轄範圍之內。漢宣帝便在這一年，任命曾幾次到過西域、對西域的地理人物都非常熟悉的鄭吉為「都護西域、騎都尉」，統領西域各國。鄭吉為了便於管轄，便在西域適中的地方烏壘城（今新疆輪台西）設立「幕府」，這就是著名的西域都護府，標誌著中原王朝對西域直接控制的開始。
元帝初元元年（公元前48年），漢朝又在西域的車師（今新疆吐魯番東南）設立了戊己校尉，由西域都護統轄，負責屯田與防務。
西域都護府管轄的範圍包括從玉門關、陽關以西的天山南北，一直到今天的巴爾喀什湖，費爾干納盆地和帕米爾高原以內的廣大地區。西域都護府是漢朝一個軍管型的特殊地方行政區。西域都護的級別與漢郡的太守相近，都護府的地位與漢郡大體相當，但在西域都護府內下不設縣，而是採取軍事監護的方法管理五十個左右的小國。西域都護代表漢朝掌管著這些小國的對外交往與軍事行動，調解各國內外的糾紛，維護西域的安定，防止匈奴的侵擾。如匈奴郅支單于逃到康居國後，多次興兵侵擾烏孫，甚至深入到赤谷城，對烏孫人民進行燒殺掠奪，烏孫人民由於敵不過匈奴的兵力，只能對此聽之任之，不敢再在赤谷城附近居住與放牧。不僅如此，郅支單于還向大宛等西域其他國家敲詐勒索財物。針對這種情形，當時擔任西域都護的甘延壽、副校尉陳湯等人認為，如果不儘快採取措施，改變這種情況，用不了幾年，西域城郭諸國就都要岌岌可危了。於是他們假託漢朝中央政府的命令，將西域諸國的軍隊召集起來，再帶上漢朝戊己校尉的屯田部隊，合力前去討伐匈奴郅支單于，雙方經過激戰，漢朝一方將郅支單于殺死，大敗匈奴軍隊，最終穩定了西域的局勢。
總之，西域都護府是西漢王朝疆域的一個組成部分。西漢末年，王莽執政以後，匈奴重新控制了西域，內地與西域的來往斷絕，於是西域都護府便被廢除掉了。
（2）東漢西域都護（長史）府的設置
東漢王朝建立後，西域諸國不堪忍受匈奴的斂稅重苛，紛紛要求內屬，尋求漢朝的保護，在西域重新建立都護府。但是光武帝認為天下剛剛統一，百廢待興，無暇顧及外事，因此拒絕了這些西域小國的請求。由此可見，西域在當時的漢朝中央政府統治者眼裡並不十分重要，其時的首要任務還是集中精力來鞏固加強剛剛建立的中央政權。
明帝時，漢朝已具備了與匈奴作戰的實力，於是發動了進擊匈奴的戰爭。永平十六年（73年），明帝派遣太僕祭肜出高闕（今內蒙古杭錦後旗東北），奉車都尉竇固出酒泉（今甘肅酒泉），駙馬都尉耿秉出居延（今內蒙古額濟納旗東南），騎都尉來苗出平城（今山西大同東北），分兵四路，北征匈奴。竇固在天山大破匈奴呼衍王，奪取了伊吾盧城（今新疆哈密西），設置了宜禾都尉用來屯田，同時派遣班超出使西域。班超只帶了三十六個人，憑藉著漢朝在西域所留下的影響與他自己的膽識，先後使疏勒（今新疆喀什一帶）、鄯善（今新疆若羌一帶）、于闐（今新疆和田一帶）等國歸附，打通了漢朝通往西域的道路。
永平十七年，漢朝重新建立了西域都護府、戊己校尉，以陳睦為都護，耿恭、關寵為戊己校尉。耿恭屯車師後王部金蒲城，關寵屯車師前王柳中城（今新疆鄯善西），屯各置數百人。此後，東漢與匈奴之間展開了爭奪西域地區宗主權的行動。
和帝永元二年（90年），大將軍竇憲遣將討伐北匈奴，再次奪取了伊吾盧地。匈奴主力向西遠徙，西域的形勢發生了有利於漢廷的變化。永元三年，龜茲、姑墨（今新疆溫宿西）、溫宿（今新疆烏什）等國請降，和帝於是重建西域都護府，任命班超為西域都護，駐龜茲它乾城（今新疆和縣西南大望庫木舊城）；徐幹為長史，屯疏勒。並復置戊己校尉，領兵五百人居車師前部高昌壁（今新疆吐魯蕃東南高昌故城遺址）；又設戊部侯，居車師後部候城。永元六年秋天，班超徵發龜茲、鄯善等國兵，大破焉耆、尉犁，殺死這兩國的國王。從此，西域五十多個國家全部歸服漢朝。班超因在平定西域過程中功績卓著，被封為定遠侯，他繼續擔任西域都護之職直到永元十四年。
殤帝延平元年（106年），西域諸國叛漢。第二年，西域諸國便頻頻圍攻西域都護任尚等人，於是漢朝被迫撤銷西域都護府，西域諸國重又在北匈奴的控制之下。安帝延光二年（123年），安帝採納尚書陳忠的建議，讓班超的兒子班勇擔任西域長史，率兵五百人，屯住柳中。從此以後，東漢不再設立西域都護，而設長史行都護之職，一直到靈帝時，連任不斷。班勇在幾年之內，打退了匈奴在西域的殘存勢力，使漢朝重新恢複了對西域的統治。從建武年間至延光年間，漢朝與西域之間一共是三絕三通。
順帝永建六年（131年），漢朝又在伊吾開設屯田，置伊吾司馬一人進行管理。自順帝陽嘉年間以後，漢朝對西域地區的控制有所減弱，漢朝的西北疆界逐漸退到了今天山山脈西段以南。