1949年4月20日，解放軍開始橫渡長江，24日南京解放。29日，吳宓於慌亂中作別風景秀麗的珞珈山，由漢口乘飛機到重慶，「初意本欲赴成都，在川大任教授而在王恩洋主辦之東方文教學院講學，但因行途不便，遂止於渝碚，而在私立湘輝文法學院任教授，並在梁漱溟主辦之私立勉仁文學院講學。此時，宓仍是崇奉儒教、佛教之理想，以發揚光大中國文化為己任」。11月30日，重慶解放，為中央直轄市與西南軍政委員會（大區）駐地。1950年4月，吳宓任重慶沙坪壩四川教育學院外文系教授，兼任重慶大學外文系、北碚相輝學院、勉仁學院教授。同年10月，四川教育學院與國立女子師範學院奉命合併建立西南師範學院，吳宓與方敬、賴以庄、郭豫才等七人為院務委員會委員。歷史進展至此，吳宓後半生的生死榮辱，就緊緊地和這個新組建的西南師範學院捆綁在了一起。
1952年，「思想改造運動」在全國展開，吳宓踴躍參加，並於7月8日在重慶《新華日報》發表《改造思想，站穩立場，勉為人民教師》長文，委婉地表達了自己一直堅守的文化觀，並放言：「中國即使亡於日本或任何國家，都不足憂，二三百年後中華民族一定可以恢複獨立驅除異族的統治，但若中國文化滅亡或損失了，那真是萬劫不復，不管這滅亡或損失是外國人或中國人所造成的。」此文後由《光明日報》轉載，於全國文化教育界轟動一時。同年10月，西南師範學院在院系調整中擴大建制，並從沙坪壩遷往重慶北郊縉雲山麓的北碚。吳宓自此定居北碚，後半生的一切愛恨情仇、悲歡離合都將在這裡展開。
此時的吳宓尚有點天將降大任於斯人，沾沾自喜的感覺，認為：「四川（西南）學生一樣聰敏好學，而需要一位西洋文學通博詳實而又授課講解認真且得法之好教授乎？目前具此資格者在重慶（在西南地區）實只有宓一人，是故為國家計，真應遣派宓駐此地區。」懷揣這樣一種悲天憫人的文化情懷，以中國文化託命之人自承的吳宓，在新的時代大潮中，精神亢奮地在各種會議場所大呼小叫高嚷「我是一塊磚，走到哪裡任黨搬」之時，又交了桃花運，重慶大學法律系一名叫鄒蘭芳的學生暗戀上了他，儘管吳宓已是60歲的老人，面對這個20多歲純情少女的示愛有點不好意思，但小鄒很嚴肅認真地告訴說，當今時代天底下最帥的帥哥，就是一代情痴吳雨僧，表示從此之後，生是吳家的人，死是吳家的鬼，非吳不嫁。吳氏聽罷，自是感動不已。1953年，吳宓與鄒蘭芳鑽入花燭綻開的洞房，結成了百年之好。可惜百年尚未到來，僅過了兩個春秋，小鄒就不幸病逝，未留子嗣，吳宓後半生短暫的婚姻生活就此結束。對漸入老境的吳宓而言，這場戀愛與婚姻，似是曇花一現，又像大夢一場，其間的痛苦多於幸福。小鄒死後，吳宓復入孤苦零丁的老年單身漢行列，直到死去，未結姻緣。
1955年，西南師院外語系取消帝國主義的英語專業，改設社會主義老大哥蘇聯的俄語，吳宓雖精通英、法、德、拉丁語等歐美語系，但偏偏不懂俄語，身價暴跌，只好由外語系調任歷史繫世界古代史教研室講授世界史。此時的吳宓仍滿含熱情把身心投入學校建設和教學研究中，見學校圖書館藏書不豐，特別是稀缺的古舊書更少，便致函北京的親屬，把戰前藏於其家中的一千餘冊書籍寄往重慶，無條件贈與西南師範學院圖書館。這批書中，其中多數是難以在市面上購到的好書，一部分為罕見的善本、孤本，甚至吳宓留學美國時購買的外文書籍。也就在這一年，吳宓沒有登台講課，僅參加各種學習，其內容包括批胡適、學辯證唯物主義、自我檢查與批判、工會組織生活、學習憲法等，搞得苦不堪言。對此，吳在日記中載道：「近半年來宓未作詩，少讀書，惟碌碌於上列十事，開會、聽講、撰公文、填表格，故身勞而心苦，至乃每日無時休息，每夕不外出散步，朋友書信斷絕不復，詩不作，更不親聖賢典籍、古典名著，於是志愈摧、氣愈塞、情愈枯、智愈晦、神愈昏、思愈滯，而身愈瘦、肢愈弱、目愈眩、發愈白、容愈蹙、膽愈怯，尚不足為重輕者矣！」
1956年，全國高校進行工資普調與教師定級，西南師院評審組一致評吳宓為一級教授，但吳連寫二信堅辭，提出只要三級，並云：「共產黨對宓太好了，宓怎能提過高的要求呢！」據知情者說，吳宓之所以如此高調對待此事，是暗中受了高人指點，其主題一是謙，二是避。謙是天生固有的謙虛性情和文化良知；避是避校內共產黨出身的年輕幹部，彼輩都在二級以下，吳宓怕在個人利益問題上，超過這些不學無術但整人有方的掌權者，招致忌妒，引來禍端。後經民主黨派人士曹暮樊（原勉仁學院同事）勸說，遂定為二級教授，月薪272。5元。吳宓尚來自奉甚儉，衣食住用甚為儉樸，到手的工資大部分長期用於資助親朋和困難學生，定級後的工資分配情形依然如故。為表示自己積極上進，吳宓經常公開講一些「願終老余年，報共產黨於萬一」之類迎合時尚的話語。只是吳宓並不善政治辭令，常常弄巧成拙，有一次在政治學習會上，吳慷慨激昂地表態道：「宓在舊中國生活了幾十年，國民黨是我的親媽，共產黨是我的後母，我的親媽死了，我的後母對我很好，超過我的親媽，我更愛我的後母。」此番不倫不類的蹩腳比喻，先是引起一陣竊笑，繼之惹怒了台上端坐的那些以共產黨為親媽、且「用乳汁哺育了我」的領導，吳宓遭到一頓痛斥，灰頭土臉地退出會場。
1957年1月，在重慶市教育工會主辦的敬老會上，吳宓再次有點不識時務地坦陳與中央高層意見相左的言論，公開反對廢除正體漢字和使用簡體字。同年6月，根據中央「引蛇出洞」的「陽謀」，重慶市高校、文化系統展開「大鳴大放」等行動，一些「牛鬼蛇神」紛紛出洞，各抒己見。據6月3日《重慶日報》報道，西南師範學院的外語系熊正倫、秦蔭人，歷史系吳宓、孫培良，教育系郝慶培、鄧胥功，地理系王鐘山等教師，「在發言中，一致主張高等學校仍然應當實行黨委領導制，但須克服缺點，擴大民主」。而「吳宓認為學校還是要用黨委領導制，但他主張實行在黨委領導下的院長負責制，使院長職權分明，名實一致。吳宓和郝慶培都主張在學校設立學術委員會，負責評級、升級等、審查論文、辦理學報等」。想不到十幾天後，中共開始收網，出洞的「牛鬼蛇神」基本盡數裝入網中，作為「右派分子」和人民的敵人接受革命群眾的批鬥。短短几日，西南師院揪出的「右派分子」多達612人，如此驚人的數字幾乎居全國高校之首。落入圈套的吳宓終於回過味來，對自己的命運和國家民族前途痛心疾首。從這一時期的吳宓日記中，可見出他對當時的社會形勢、天命人事的分析評判以及內心的恐懼與痛苦：
1957年6月24日：「此次鳴放與整風，結果惟加強黨團統治與思想改造，使言者悔懼，中國讀書人之大多數失望與離心，而宓等亦更憂危謹慎與消極敷衍而已」。
6月28日：「昨接龢六月二十一日函，有雲，『近讀夏侯湛《東方朔畫贊》，潔其道而穢其跡，清其質而濁其文。人間何世，其用心亦良苦矣。』後之讀宓日記者，可知宓近來每日費時費力於何等事。讀書且不能，遑言著作？自適且不能，遑言益世？犧牲 一切，放棄百事，只辦得全身苟活免禍，以獲善終。而已。」
7月3日：「今晚聞豫言，今日下午4：30本校民盟會中，蕭華清宣稱，澄等之罪甚重，勞動改造仍不足蔽辜，云云。」（南按：豫，指郭豫才，歷史系教授、系主任。蕭華清是1925年加入中共的老黨員，時為重慶市政協副主席、民盟中央委員、民盟重慶市委主任委員。澄，指的是民盟西南師院支部負責人、師院副教務長、歷史系教授李源澄，因此時民盟已被視為「章羅同盟」，作為民盟負責人之一的蕭華清差點被打成「右派」，只因其與中共重慶市委書記任白戈有師生之誼，任氏出面保他過了「反右」關。對於這位已倒霉的下屬李源澄，蕭華清自然要以批判的態度來「劃清界限」。）7月4日：「此次知識分子被謚為右派，一網打盡。其存心者伈伈俔俔，苟合取容。無學、無才、無德而陰狠忌刻，又謅諛逢迎，如今西師中文系、外語系、教育系、歷史系主任之魏、趙、普、郭諸君者，皆固位得志，而肆行報復矣！」「早寢，而以終日參加此運動，神經受刺激過度，久久不成寐。」
7月7日：「上午複閱並整理五至六月『鳴放』期中之《重慶日報》，尋其議論之蹤跡，則今日被罪斥之右派分子，如鳥之始出巢，弋人早彎弓張網以待矣。」
7月11日：「連日開會，宓雖未受檢討，且少發言，亦已極昏倦，夜遂失眠。神經受刺激太多，耳鳴不止。」
7月12日：「晨閱昨報，凡鳴放中略抒感憤不平者，悉為罪人矣。此次鳴放及反擊右派，只為偵察不軌，剷除異己，並堅定全國知識分子之社會主義立場，加強其思想改造而已，整風徒託辭耳。即如