曾昭燏血濺靈谷寺，撒手歸天。繼之而來的慘烈政治風暴，又將他的兄、嫂，連同近親故舊、同事友好推向了煙霧迷濛的鬼門關。
1964年7月7日，根據毛澤東提名，成立了一個由彭真、陸定一、康生、周揚、吳冷西組成，以「貫徹中央和主席關於文學藝術和哲學社會科學問題的批示」為職責的五人小組，這個小團體後來取名為「文化革命五人小組」。
1965年11月10日，上海《文匯報》登載姚文元《評新編歷史劇＜海瑞罷官＞》一文，對明史專家、時任北京市副市長的吳晗進行公開批判。以這篇文章為標誌，為期十年之久的「文化大革命」拉開了序幕。
1946年夏，西南聯大結束後，吳晗攜夫人袁震先抵上海，於8月返回北平清華園，住進了西院十二號。這個房子位於王國維當年居所的前一排，外觀有點破舊，據說是供給四等教授居住的，但比起昆明的居住條件好多了，吳氏夫婦很是滿意。據吳晗後來在《清華雜憶》一文中說：「就在這所房子里我度過了兩年多黑暗的歲月。儘管外面的天是黑的，這所房子里卻經常有明朗的笑聲，熱烈的爭論。」吳氏心中的黑暗歲月，自是指國民黨的統治。而所謂房子里的笑聲和爭論，則是吳回到北平後，與北平民盟的汪駿（汪行遠）、沈一帆等人員接上頭並建立了聯絡。未久，北平市民盟主要負責人劉清揚赴天津籌備河北省民盟組織，北平市民盟的工作便由吳晗主持，這是吳氏出任民盟黨派方面大員的開始，也是接觸中共高層步入仕途的轉捩點。1947年初，表面上形成的國共和談再度破裂，更大規模的血戰即將爆發，以葉劍英為首的軍調部中共代表團決定撤離北平。臨別時，葉劍英、徐冰等在南彎子十三號吳昱恆（北平地方法院院長、民盟秘密盟員）家中，舉行了一場民主黨派負責人、知名人士告別宴會。到會的有吳晗、潘光旦、費孝通、許德珩、張奚若、陳垣、徐悲鴻、錢端升、張東蓀等30餘人，葉劍英、吳晗等在會上分別講了話。會後，徐冰把一台收音機送給吳晗，以便讓其能及時收到中共方面的廣播，發動北平各大學師生配合中共的行動。吳晗先是把收音機放入幾位盟員家中，派專人晚上收聽廣播，記錄並油印出來，第二天秘密分發到民盟成員和一些師生手中。由於收音機要安裝天線，很容易被國民黨軍警發現，三五天必須轉移新的地方。有一個時期極度緊張，吳晗通過關係把收音機放在北大物理系的實驗室中，才躲過軍警耳目，收聽與記錄、油印等事宜方得以持續下去。
與此同時，吳晗利用清華大學教授身份，把自己的家變成一個秘密聯絡點，暗中與中共在北平的地下黨員崔月犁、王冶秋、馬彥祥等人聯繫，召開秘密會議。時王冶秋為國民黨駐北平孫連仲司令部少將參議，根據中共指示，王與孫連仲手下的設計委員會副主任余心清一起，試圖策反孫連仲反水倒戈，因中共設在北平的地下電台被國民黨特工人員破獲，抄去許多機密電文，王冶秋等策反之事敗露，余心清首先被捕，而幫余向中共方面拍發電報的翻譯員陳融生聞訊逃到吳晗家中，吳通過中共地下黨員孫國良把陳秘密送往中共控制區。陳融生離去後，王冶秋又逃到吳晗家中，吳見事急，一時又不知如何是好。據王冶秋事後對夏鼐說，袁震見此情形果斷地讓吳脫下自己的衣服給王，吳猶豫不決。袁震竭力主張，且態度堅決，吳才脫下自己的衣服讓王冶秋換上，然後把他送出清華園，經中共內線接應，王冶秋經天津轉入河北中共實際控制區。新中國成立後，王氏擔任國家文物局局長等職。
吳晗的一系列舉動，引起了國民黨軍警注意，開始對其嚴密監視。1948年8月20日，北平軍警包圍了清華大學，欲逮捕「危害國家」的「共匪嫌疑分子」。吳晗自知難以逃脫，遂燒毀家中所藏的民盟與中共秘密文電，坐等被擒。由於清華大學校長梅貽琦出面在軍警之間竭力斡旋，「嫌疑分子」全部疏散，吳晗和當時已入軍警名單的所有人員無一被捕，但後來吳還是從清華園秘密出走了。
關於吳氏出走的經過，據當時的清華大學教務長吳澤霖回憶：1948年，國民黨派了一個叫陳繼承的人擔任北平警備司令。此時北平局勢已很緊張，陳繼承經常找各個大學的校長、教務長、訓導長到他家裡去開會、吃飯，完了以後，總要對校負責人們說，學校里的學生鬧得太厲害了，要求學校當局限制學生運動，並公開指責吳晗，說他在煽動學生鬧事，要予以制裁。「有一次晚上邀請大家吃飯，北大有胡適、鄭天挺，清華的有梅校長和我，師範大學有二位先生。陳繼承很明白地講，你們清華的吳晗鬧得不像樣吧，要約束他啦。當時，梅先生解釋了一下，他是個讀書人，也沒什麼，也做不了什麼東西。在回來的路上，在汽車上我就跟梅先生談，看樣子恐怕吳晗有點不利了，怎麼辦？是不是應該保護他一下。他就說我馬上就找他，找到後他說：『吳先生，你得趕快走，晚了不行了。』怎麼樣給他安排的，那我就不知道了。不過具體安排要找他，讓他早離開，是我參加了的。」
吳澤霖這個話當是事實或離事實不遠。梅貽琦是國民黨中的名人，但他一貫稟承自由民主的傳統和校風，總是頂著種種壓力保護持不同政見的師生。在昆明時，就對聞一多、吳晗等人弄出的政治主張和做法表示反感和厭惡，但在關鍵時候仍對其進行力所能及的保護，此為梅氏一貫的作風，也是人格最為光榮的一面。吳晗接到通告，迅速開溜，在中共地下黨幫助下，先到上海，未久又秘密飛回北平，旋轉入天津，與先前抵達天津的夫人袁震會合，再由崔月犁派出的地下交通員送往河北一帶中共控制區。當年11月，吳晗夫婦輾轉來到了中共中央所在地河北省西柏坡，受到毛澤東、周恩來等中共領導人接見。其間，吳晗把自己寫的《朱元璋傳》修改稿呈給毛澤東過目，毛對傳中彭大和尚歸宿的意見，以及吳晗表示要按毛的指示重新修改文稿等預示著不祥之兆的故事，都發生於此時此地。
1949年1月31日，北平和平解放，吳晗隨中共軍隊參加了入城儀式。幾天之後，吳與錢俊端等人受中共中央委託接管了北京大學、清華大學。僅僅是幾個月前，吳氏作為國民黨捕獲的對象而被迫逃離清華園，而如今卻以勝利者的身份重返清華大學，其爽快的心情和意氣風發的態勢可想而知。據馮友蘭在他的《自述》中說，當1948年解放軍圍困北平城時，中共軍事管制委員會下屬的文管會張宗麟等人，就找到清華校務會議成員講了一堆好好維持學校之類的官話，其間特別對馮友蘭說道：「我們對於你的行動曾經作了估計，現在你的表現跟我們的估計差不多。黨中央很重視你。」未久，馮友蘭被軍管會任命為清華校務委員會主任委員，主持全盤工作，成了清華的一把手。只是好景不長，中共高層特別是毛澤東認為馮氏此人，總是不能採取「老實態度」為人為學，難堪重用，必須讓其靠邊站。於是，解放軍入城之後，軍管會負責人錢俊瑞來到清華宣布：「派吳晗為軍代表。從此以後，校務就實際上由吳晗主持了。」
已成為北大、清華兩校實際上一把手的吳晗，在北平騎河樓清華同學會聚會上，曾說過這樣一句話：「梅可以留在清華，胡是走了好。」據當時聽報告的清華校友林從敏回憶說：「那時吳先生與鄧小平、彭真的關係很和諧，聽說是鄧的撲克牌友，鄧總是稱他為教授，且已內定為北京副市長。吳先生對梅師與胡適先生的看法，可以說是半官方的意見。」只是梅貽琦沒有聽從吳的召喚，也沒有憶及當年他冒險通知吳氏離開清華園的舊事，最終還是由南京轉香港，把自己的老骨頭埋葬於「田橫之島」。
在清華園當了近一年「太上校長」的吳晗，於1949年11月出任北京市副市長之職，當初清華校友的傳言並非空穴來風。自此，吳晗開始了機遇與風險共存的宦海生涯。
早在1949年1月14日，共產黨軍隊炮擊天津，北平即將拿下，在這個時候，吳晗連夜給毛澤東寫信，強烈要求加入中國共產黨。日理萬機的毛澤東正在指揮千軍萬馬準備南下，他讀過吳晗的信之後很快寫了幾個字作答：「我們同意你的要求，唯實行時機尚值得研究，詳情恩來同志面告。」由於資料缺失，毛接信後的想法與周恩來面告的詳情已不可考，想來毛、周二人不會忘記三年前的這個時候，即中國人民走上新的歷史階段——「兩個中國之命運決戰」開始之時，吳晗與章伯鈞、羅隆基、張東蓀、儲安平、費孝通等輩，以所謂的「第三者」，即超然於國共兩黨之外的「人民代表」的姿態跳出來，明確表示：「國民黨不好，共產黨也不好；國民黨是內戰的罪魁，共產黨也是內戰的禍首；你們都是反人民的，代表人民的只有我這『不左傾也不右袒』的『第三者』。」同時，毛、周等中共領導人也一定不會忘記，1946年1月，吳晗等人在聯名致國民政府政治協商會議的信中，把共產黨說成同國民黨、青年黨是「一丘之貉」，並且以「人民代表」的口吻叫囂道：「你們的黨史，你們的黨綱，你們自吹