1955年11月，梅貽琦認為實現心中那個「大事因緣」的時機已到，遂接受台灣當局敦請，離美赴台創辦清華原子科學研究所，繼而創建清華大學，從此在這座前殖民地的孤島上生根發芽，梅開二度，再次結出了一串豐碩果實。其時，台灣政局雖穩住了陣腳，但財政依然捉襟見肘，特別是外匯儲備急需打一針強心劑，以緩解內外交困的壓力。眾人見梅貽琦到來，如同在陰霾的大山深處看到一個光芒四射的金娃娃，紛紛圍將上來欲咬上一口，至少要撈一把油水。許多與此事相干或不相干的官僚、軍人和所謂的民意代表，借各種機會對梅進行圍毆式質詢。梅氏每次在公私場合與這幫烏合之眾遭遇，都要捺著性子歷述基金保存與使用計畫，直折騰得口乾舌燥，血壓呼呼上躥，幾欲吐血暈倒方休。不知是逃亡孤島的恐懼，還是狹小窄仄的空間令人心理變態，匪夷所思的是，有幾位列軍籍的清華校友，不知受了何方、何人的蠱惑與煽動，居然找上門來把梅貽琦團團圍住，態度刁蠻地當面提出質詢和要求，欲從中啃到一塊瘦肉或一碗老湯。此次老鼠動刀——窩裡反式的質詢與吵鬧，給梅貽琦留下了極其惡劣的印象，使他更加認清了部分逃亡者內心的卑鄙齷齪和醜陋，堅定了對基金嚴管到底和「雖千萬人吾往矣」的決心與勇氣。
梅貽琦之所以首先創辦原子能研究所，並非一時興起，實則是長期考慮考察的結果。戰後科學界已認識到原子能不僅可以製造駭人聽聞的原子彈，把一個廣島、長崎瞬間從地球上抹掉，令數十萬生靈登上鬼錄，還可能轉變為極其豐富的電能造福於人類。1953年，艾森豪威爾總統在聯合國發表講話，拋出了「原子能和平用途推廣計畫」，目的除了「儘快結束人們思想中對於原子的恐懼」，還可利用這種高效能源創造經濟成果，造福人類。自此之後，一些發達國家爭相開發利用這種能源。1954年和1956年，蘇聯與英國分別建起了核電站，原子能和平利用並為人類造福的成果開始顯現。在這種科學發展趨勢下，一直支持台灣的美國把捐贈原子爐和技術，作為原子能和平用途推廣計畫之一部分與台灣當局合作。從戰爭的創傷與災難中復甦的台灣，急需發展電力以恢複經濟，因而梅貽琦與當局協商，首先設立原子能研究所，以此為依託，逐漸擴大成由三五個所組成的研究院，在此基礎上最後恢複清華大學建制。這一計畫得到了台灣當局認可、批准，並對梅表示了殷切期望，特別允許其在台北陽明山官邸附近劃撥校址。台灣島內許多縣、市領導人聞訊，認為這個倏忽間從天上掉來的金娃娃應該摟在自己懷中，不能讓它溜到別人的地盤亂蹦狂跳。於是，各縣、市長紛紛想方設法找梅貽琦遊說，讓這一計畫在自己管理的一畝三分地落地生根。一時間，輿論紛紛，群情矚目，搞得梅貽琦難以招架。
正在梅為研究所選址事宜大感苦惱，左右為難之時，蟄伏在一間屋子裡眯著有點老花的眼睛密切關注梅貽琦動向的蔣介石，認為自己出面解圍的時機已到，遂發出請柬，邀梅於某日參加自己定期舉行的茶話會。梅按時赴約，原以為有很多官僚政客或學界名流參加，當到達蔣公官邸後，才發現只有自己一人。與蔣對坐喝茶閑談中，梅頓悟對方如此安排，實出於對自己的特別禮遇，意在避免「召見」之意，並藉此彰顯蔣公對此事的重視、謹慎與對梅本人的尊重。交談中，蔣介石告訴梅貽琦不要聽那些巧舌如簧的縣、市長鼓動拉攏，宜於親自環島看看，有自己的主見才是。梅貽琦頗以為然，蔣介石親自指派原清華大學教授、台灣省政府秘書長浦薛鳳陪同一起察看。
梅氏一行沿台島縱貫線奔波十天後，考慮到原子爐附近五百尺以內不能有住戶或農工設施等因素，認為新竹縣赤土畸較為適宜，此處地勢開闊且大多是荒地，便於徵地和建設，而離台北僅有70多公里路程，來往便利，便于海內外學人交流。經過反覆勘察並與政學兩界人士協商，最終確定該地為復校地址，並報請台灣當局批准。萬事俱備，只欠東風——清華基金利息撥付到位。就在梅貽琦與台灣當局組織的「籌備委員會」人員擬定具體計畫過程中，仍有政客出身的委員以破落戶心態在會議上大放厥詞，繼續聲言把清華基金本利全部調撥台灣，盡量一次性花光花凈，以「洗雪國恥」。據參加討論會的趙賡颺回憶說：這一謬論再度提出後，許多有識之士感到不快，「錢昌祚委員曾發言，大意謂近百年來外患頻仍，國恥甚多，不只庚子一樁，但花盡基金本利，似與雪國恥無何關係云云」。經此一擊，對方自感無趣，只好閉上令人厭惡的嘴巴。又經過幾次反覆商討，最後敲定，購地、建設經費由台灣當局財政撥給，建所與復校後的一切設備、儀器由清華基金利息支付。
1956年1月，在梅貽琦主持下，新竹清華第一批校舍動工興建。這年秋，招收第一班原子科學研究生，暫借台灣大學上課。1957年，新竹首批校舍、辦公樓、教授住宅、職員、學生宿舍完工並投入使用，秋季開始在新校開課，聘陳可忠（南按：清華1920級校友，梅去世後任代校長、校長）為教務長，招考第二屆研究生，並興建物理館及加速器實驗室。1960年，原子爐爐房、原子爐實驗室、核子工程館、同位素實驗室相繼完工。1961年4月，原子爐裝置完成，臨界試車順利。1962年3月，物理館擴建工程完成，化學研究所和應用物理研究所相繼創立。如此快捷的建築速度，被台灣學界稱之為「魔術師般的神速」。自1956年7月始，袁家騮、吳大猷、鄧思黎、錢家騏、陳省身、孫觀漢、傅瑞雪、馬祖聖、徐賢修等海外華人學者，與一大批外籍學者如小谷正雄、李德曼、齋滕一夫、真田順平、布來德等著名人士前往任教，興建中的新竹清華大學呈一時之盛。
1958年7月，台灣國民黨政府「行政院長」俞鴻鈞被迫辭職，陳誠再度以「副總統」、國民黨副總裁身份兼任「行政院」院長。向來與陳誠友善的梅貽琦被邀出任「教育部長」兼原子能委員會主任，梅堅辭不就，但經不住老友陳誠的一再勸說，最終入閣任職。據浦薛鳳回憶說：「梅師卒勉尊政府之命，主持教部。當局深知梅師不願舍離復校甫始之清華，故囑仍任清華校長。就職之日，向部中同仁致辭，勉以多記著『教育』兩字，而少注意『部』一字。意即實事求是，避免推宕拖延之官僚習氣。」次年，梅貽琦又兼任台灣「國家長期科學發展委員會」副主席，與主席胡適共同主持制定《國家長期發展科學計畫綱領》。一連串的職銜和一攤子事務，梅貽琦來回奔波，簡食少眠，終於積勞成疾，身體漸趨不支。1960年5月，梅貽琦因腰痛、發熱與肺炎併發症，入住台大醫院特二號病房療治，自此開始了為期兩年與病魔鬥爭的生活。
1960年6月10日，梅貽琦被診斷為攝護腺患癌，施行頸部淋巴腺摘除手術。經病理檢查結果，認定是攝護腺癌轉移，並且手術後病況急變，很可能危及生命。消息傳出，中外人士在震驚之餘極表關切，蔣介石、陳誠等分別下令台大醫院想盡一切辦法挽救與延長梅氏生命。台大醫院各科有關醫師召開專門會議研究應對方案，並決定以增加抵抗力和控制攝護腺腫瘤進一步惡化為主治措施，以盡量維持到病人親眼看到自己主持的清華原子爐完成的時刻。6月11日，院方開始對病人進行女性荷爾蒙激素圍堵，效果並不顯著，梅仍處於生命垂危之中。
聞訊趕來的胡適、陳雪屏、錢思亮、查良釗、浦薛鳳等學界要人兼好友緊急商談，電請梅夫人韓詠華由美赴台予以照拂。韓詠華得到消息，驚懼中匆匆收拾行裝飛台。
1951年，當梅貽琦在美國協進社落腳後，夫人韓詠華得此消息，攜帶兩個外孫由香港赴美。此時，兒子梅祖彥正在美國讀書，一對老夫妻再度與分別8年的兒子聚在了一起。1943年秋，正在西南聯大機械系二年級讀書的梅祖彥棄學入伍，被分配到美軍駐昆部隊當譯員，後被派往美國密西西比州一軍事基地工作，1946年9月退役復學，進入梅貽琦早年留美時的母校吳士脫理工學院機械系插班就讀，1949年以「高才生」（Honors）畢業，入美國伊利諾伊理工學院攻讀研究生學位，1950年畢業後，入美國沃興頓公司任技術員。1954年，在一幫海外中國同學鼓動下，梅祖彥蒙生了回歸大陸在共產黨紅旗映照下建設偉大社會主義祖國的想法。許多年後，梅祖彥說：「此前有不少留學生回到了大陸，並傳來了很多解放後的情況。父親知道我和一些同學也在籌劃遠行，他雖然未動聲色，但顯得出心中焦慮。後來還是重視了我自己選擇前途的意願。」梅貽琦一生奉行民主自由，尊重個人意志，對孩子的理想追求不曾干涉，梅祖彥自西南聯大棄學入伍如此，由美返回大陸亦如是。當然，隨著時轉勢移，二者又有不同，面對兒子這一新的人生選擇，梅的內心痛苦可想而知。當兒子正式決定出走時，向來沉默寡言的梅貽琦以低沉的語調對這位獨子說：「你回去是有用的，我就不行了。」又說：「可能沒有再見面的機會了。」言畢淚下。