既然此前梅貽琦曾不止一次地標榜自己對清華「生斯長斯，吾愛吾廬」，在如此天翻地覆，改朝換代的歷史時刻，為何又置中共和部分同事的勸說於不顧，拋下清華師生執意南飛呢？縱觀梅貽琦在大陸的歲月，雖沒有做過不利於共產黨的事情，甚至可以說，在掌校期間於學生運動中的共產黨學生還曾盡量給予庇護，但這種做法更多的是為保護學校與青年學生本身所計，並不是說他就贊成共產黨與馬列主義，或者贊同共產黨的思想觀念與施政方針。此點他在昆明時已表達得明白。如前文所述，當他看到聞一多、吳晗等人以「鬥士」身份與國民黨政府人員「斗」起來之後，於1945年11月5日的日記中曾明確表示：「余對政治無深研究，於共產主義亦無大認識，但頗懷疑。」這個「懷疑」既是他心跡的流露，也代表了當時相當一部分自由主義知識分子如陳寅恪等人對時局的看法，因而當1948年年底，吳晗以中共軍代表的特殊身份，奉周恩來之命發「挽留」函電勸其留下來時，梅沒有聽從這一建議，而是像胡適一樣悄然乘機南飛。據傳，有一次，梅貽琦一個很要好的友人問他為什麼不留在大陸，他說：「我若留在大陸，只有兩種可能的出路，一是當傀儡，一是當反革命。因為這兩者都是我不願意作的，所以必須離開。」這個話是梅貽琦於什麼時間、對誰說的，至今尚沒有落實，也只能是估妄言之，估妄聽之。但有一點可以肯定，梅的出走與陳寅恪大體相同，主要是逃避即將到來的新的文化、教育環境，以及與自己意識形態相悖的當權者的精神控制。出身清華的林從敏在談到梅貽琦出走一案時說：「事實上梅師決不可能留下，更不能主掌清華。梅師一生尊重學術自由，不干涉教授與同學個人的政治思想，這個原則怎能與中共篤信的馬、恩、列、斯……與毛語錄的理論共存？」對於中共於張家口發「挽電」一事，梅的秘書趙賡颺則認為是一種「勸降」行為，而「先生聞此，認為一向未曾左傾，今日聞此類似誣衊之詞，對政府同仁，殊有無法表白之苦」。對於種種說辭和解釋，梅的學生輩人物、清華校史研究者黃延復認為「雖有些刺耳，但只要認真思索一下便會承認，這種分析還是切中要害的……梅離開大陸，是他的文化立場和教育理念使然。對他來說，既是必然的，又是必要的。而且，恰恰是從這件比較容易引起敏感的事情上，才能真正窺察出他超人之處——頭腦的清醒，決意的果斷，以及對於自己的理念或為人原則的執著和堅守」。黃氏所言，並非妄談。
但是，人的思想是複雜的，梅貽琦離平南飛，或陳寅恪在出走後於自己詩作中所說的「避地」、「避秦」，固然有「逃避以斯大林為代表的蘇俄專制獨裁體制和文化環境」之因，或「像過去的許多歷史事件——例如王國維的自沉事件一樣，是一種文化現象，或者說一種政 治文化現象」。（黃延復語），但對這種政治文化現象的考釋，又大多局限於國共政治之不同，而未涉及更深層的思想根源，更沒有人把梅貽琦的出走，與他1931年年底出任清華校長之職時所說的話聯繫起來並加以考究。在那篇著名的就職演講中，梅貽琦說道：「孟子說：『所謂故國者，非謂有喬木之謂也，有世臣之謂也』，我現在可以仿照說：『所謂大學者，非謂有大樓之謂也，有大師之謂也。』」後世學人所諄諄樂道的往往是後一句，但前一句對梅一生的思想研究更為重要，「喬木」與「世臣」之分別，意味著對「故國」不同的價值認知，梅直到在台灣去世，一直是把國民黨在大陸主掌的中華民國與台灣地方政權連在一起，併當成合法政權與「正朔」，這個「正朔」所在地，就是他心目中的「故國」，而自己與南飛者正是故國中「世臣」的象徵。
當然，南飛時的梅貽琦尚未意識到國民黨會如此迅速地崩潰並丟失整個大陸，他認為中國很可能會出現歷史上的南北朝局面，而江南政權便是他心目中的「故國」，江北則是一個與他不相干的新政權，其心理與陳寅恪基本相同。按照陳寅恪南飛前的估計，抗戰後中國政局的走向，國共之爭不可避免，其結果將使中國形成一個南北二分的局面。因而在1946年春，陳寅恪有《南朝》《北朝》詩問世，是謂把南北朝比擬國共兩個政權。陳寅恪次女陳小彭曾對人說過：因為陳氏以為國、共可能如南北朝般以長江為界，後來才在去留問題上遲疑未決。當然，這個「去」是由上海或廣州去台灣，而不是由北平去南京。
就當時的局勢而言，與陳寅恪、梅貽琦持相同觀點者大有人在。時在國共爭戰中悄然崛起且欲與國共兩黨一較高下的第三黨領袖章伯鈞曾公開放言：「……起初認為共產黨只能活動在黃河流域，後來的結論是：『誰也消滅不了誰，誰也不能戰勝誰。』至多是個『南北朝』，是個相持的局面。即長江以北是共產黨、江南是蔣介石及其他。在這相持的局面下，第三方面大有可為，在政治上舉足輕重。」淮海戰役一役，國民黨軍潰敗，繼之北平已失，國共進行貌合神離的「和談」，已赴任台灣大學校長的傅斯年致李宗仁的信中仍堅持：「……大江以南之局勢，如不投降，尚有團結之望。……只要合法之政權不斷氣，無論天涯海角，支持到一年以上，將來未必絕無希望也。」這封信除了反映出傅斯年骨子裡永不服輸和硬撐、霸道的性格，還明白無誤地昭示他心中對南北朝局面形成的希望和尊奉國民黨為「正朔」的心理。
事實上，對國共兩黨形成南北朝局面的預測，並不是一般的官僚政客和自由知識分子的虛妄幻想，據蘇聯解體後俄羅斯公布的檔案資料顯示，當時斯大林也有意圖讓中共與國民黨政權劃江而治，如「兩個德國」或「兩個朝鮮」之例，形成「兩個中國」，也即南北朝局面。而「文革」時，有人懷疑陳序經1948年任嶺南大學校長一職，是當時美國大使司徒雷登授意，目的是破壞中國統一，製造「南北朝」局面。儘管這一懷疑迄今未得到證實，但美蘇兩個帝國主義大鱷插手國共之爭，並打著漁翁得利的如意算盤是肯定的，蘇俄帝國主義的滔天罪惡在後來與中共反目成仇時得到了揭露，美帝國主義的罪行在1949年8月18日毛澤東那著名的光輝篇章《別了，司徒雷登》中已說得很清楚：「人民解放軍橫渡長江，南京的美國殖民政府如鳥獸散。司徒雷登大使老爺卻坐著不動，睜起眼睛看著，希望開設新店，撈一把。」遺憾的是，中共採取了背著手撒尿——不理胯下那個小東西的戰略戰術，司徒雷登新店沒能開成，只好強撐起蔫不唧地的小頭「挾起皮包走路」。
梅貽琦飛抵南京時，司徒雷登還很神氣地挺著脖子對國共雙方指手畫腳，整個長江以南與西部地區還控制在國民黨手中，一個新的「南北朝」輪廓在槍炮硝煙中若隱若現地飄浮於大江兩岸。梅貽琦此刻從容南下，除了像陳寅恪一樣為了「避秦」，還有一個重要目的，即像抗戰初期胡適出使美國是為了將其拖入太平洋戰爭一樣，是為一件「大事因緣」而來——攬住清華在美國的基金。只要基金牢牢掌控在自己手中，便可以此作籌碼報效「故國」，而梅氏作為清華校長和「故臣」的名分便得以延續。假如國民黨「和談」成功保住半壁江山，陳寅恪對浦江清說的「清華在南方還是要慢慢設立」的預想，以及梅在南飛前親口對葉企孫所說到福建或廣州等地另建清華的計畫便可以實現。只是國民黨本身太不爭氣，兵敗如山倒，轉瞬間檣櫓灰飛煙滅，梅貽琦在福建重建清華的夢想成為泡影，不得不另謀他途。事實上，後來在台灣新竹建立的清華大學，就是這一構想的延續。
梅貽琦飛往南京的第二天，搖搖欲墜的國民政府孫科內閣匆匆任命其為教育部長，梅卻堅辭不就，只允任「南來教授招待委員會」委員，暫客居上海老友朱經農家中。對於自己堅辭教育部長的原因，梅在清華同學會上沉痛說道：自己「身為清華校長，把清華棄置危城，隻身南來，深感漸愧，怎好跑出來做官？」雖拒絕「做官」，卻並未放棄「作事」，梅在南京與上海的短暫日子，盡其全力協助教育部代部長陳雪屏處理當時嚴重的教育問題。
1949年6月底，梅由廣州赴香港，與夫人、孩子短暫相聚後飛抵巴黎，與李書華等五人代表國民政府出席即將召開的聯合國教科文組織科學會議，並出任常駐代表。會後在巴黎南郊儒維集（Juvisy）小鎮與李書華同居一公寓，未久赴英國倫敦。1949年12月，梅飛抵紐約，同雲南籍失意政客繆雲台合租貝松生（建築大師貝聿銘之父）的一所閑置公寓暫住。自1950年起，梅貽琦出任華美協進社（a Institute in America）常務董事。華美協進社乃中華教育基金會駐美機構，清華大學在美的全部庚款基金就由這一機構管理，梅貽琦正是為了他心中的「大事因緣」特別謀求此職，以便實際掌控這筆數目龐大的基金不致因戰亂和國內變故而流失。他在離平南飛之際對教務長吳澤霖所說的「我一定走，我的走是為了保護清華的基金」，就指此事。
梅貽琦到協進社後，專門辟出一間辦公室負責保管清