04 血液、性和母嬰傳播疾病規範親密行為,切斷傳播途徑 HPV感染:女性宮頸癌的元兇

HPV即人乳頭瘤病毒,可導致良性腫瘤(生殖器疣)和惡性腫瘤(宮頸癌),幾乎所有宮頸癌病例都是HPV感染所致。目前尚無有效藥物治療HPV感染,因此預防十分關鍵。市面上的HPV疫苗可預防70%的子宮頸癌、80%的肛門癌、60%的陰道癌、40%的外陰腫瘤,以及一些口咽癌。全球第一種HPV疫苗是由中國生物學家周健和澳大利亞免疫學家伊恩·弗雷澤(Ian Frazer)共同研製發明的。

宮頸癌也有「種族區別對待」?確實如此。根據美國國家癌症研究所(NCI)的數據,西班牙裔女性的宮頸癌發病率在所有種族和族裔群體中最高。所以在統計宮頸癌發病率時,要把西班牙裔女性單獨列項統計。

美國疾控中心分析了1992年至1999年西班牙裔和非西班牙裔女性的發病數據。他們選擇用顯微鏡檢查過的浸潤性宮頸癌病例,來計算每10萬名女性的發病率。

所謂的浸潤性宮頸癌是相對於宮頸原位癌來說的。宮頸原位癌是指腫瘤沒有侵犯宮頸基底膜,局限在局部,它很少出現淋巴結轉移和遠處轉移的情況。而浸潤性宮頸癌的腫瘤則已經突破了基底膜,存在淋巴結轉移和遠處轉移的可能。

分析結果顯示:從1992年到1999年,共診斷出14759例宮頸癌病例(53%為局限性宮頸癌,40%為晚期宮頸癌,7%為未分期宮頸癌)。其中22%為西班牙裔女性,78%為非西班牙裔女性。局限於子宮頸的宮頸癌,被歸類為局限性宮頸癌;已經擴散到子宮頸外的區域淋巴結或轉移到其他部位的宮頸癌,被歸類為晚期宮頸癌。西班牙裔女性的浸潤性宮頸癌發病率為16.9/100000,非西班牙裔女性為8.9/100000。撇開診斷時的疾病階段不計,1992—1999年西班牙裔女性的發病率大約是非西班牙裔女性的兩倍。

從世界範圍看,形勢不容樂觀。宮頸癌已經是全球女性第四常見的癌症,2018年全球有大約57萬例新增宮頸癌病例和大約31萬例宮頸癌死亡病例。而且宮頸癌有年輕化的趨勢。半個世紀以來,30歲左右的宮頸癌患者增加了兩倍多,其發病率從20世紀50年代的9%升至現在的24%。

在中國,宮頸癌的死亡率在所有癌症中排第四位,在女性癌症死亡率中排第二位。中國每年新增宮頸癌病例超過13萬例,佔中國女性生殖系統惡性腫瘤病例總數的73%~93%,佔全球新發病例的1/4。

HPV的前世今生

HPV疫苗的發明,在很大程度上歸功於一個叫周健的中國人。

宮頸癌與HPV疫苗

宮頸癌是全球排名第四的「女性殺手」。1983—1984年,德國生物學家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)發表了一系列論文,公布宮頸癌的元兇正是HPV。

從人類發現宮頸癌這種疾病,到真正擒獲元兇,有著一段漫長而曲折的歷程。在很長一段時間裡,科學家相信宮頸癌是通過性交傳播的某種病原體引起的,其中嫌疑最大的是就是人類2型皰疹病毒(HSV2)。人們在這條錯誤的道路上狂奔許久,一無所獲。豪森起初在這個方向上努力,但始終沒有在宮頸癌細胞中找到HSV2的DNA。於是他懷疑導致宮頸癌的元兇另有其「人」。

1974年,豪森在宮頸癌細胞中發現了HPV顆粒,證實了自己的猜測。1977年,他又發現了4種不同亞型的HPV,他將它們依次取名HPV-1、HPV-2、HPV-3、HPV-4,然而接下的實驗卻證明,這四種HPV和宮頸癌一點兒關係都沒有。研究就此陷入了僵局。

1981年,豪森運用最新的分子克隆技術,發現了新的HPV亞型HPV-6,第二年又發現了HPV-11,但是這兩種亞型與宮頸癌都只是弱相關,不能完全證明宮頸癌就是HPV導致的。

1983年,豪森終於發現全新的亞型HPV-16,他用它檢測18例宮頸癌細胞的遺傳物質,竟然有11例的檢測結果呈陽性,檢出率高達61.1%。1984年,他再接再厲,又發現了HPV-18,實驗表明它和HPV-16起的作用相當,也是宮頸癌的元兇之一。

豪森向世界公布了自己的發現。其他科學家重複了他的實驗,檢出率高達70%,這證明豪森真的找到了宮頸癌的元兇。豪森的成果為治療宮頸癌指明了方向,而這時距離他出發已經過去了整整10年。

2008年,豪森因為對攻克宮頸癌所做出的貢獻,獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

自從豪森公布了這一發現,無數研究者就致力於HPV疫苗的研製,其中貢獻最大的是澳大利亞免疫學家伊恩·弗雷澤和中國生物學家周健。他們通過嶄新的實驗方法,直接發明了原始型號的HPV疫苗。

2005年11月,聚集在紐約時代廣場的科學家宣布了一個振奮人心的消息:世界上第一種HPV疫苗研製成功。這種HPV疫苗能夠保護未暴露的婦女免受四種HPV毒株的感染。有70%的宮頸癌病例是由這四種毒株引起的。經美國食品藥品監督管理局和其他多個國家的相關部門批准,這種疫苗開始大量上市,造福人類。

2006年8月,伊恩·弗雷澤教授為接種者親手注射了第一支HPV疫苗。澳大利亞昆士蘭州長安娜·布萊(Anna Bligh)說:「今天我們正在創造醫學的歷史。對我們國家的科學來說,這是一個偉大的時刻。」弗雷澤教授表示,這一歷史性的突破,離不開周健博士的貢獻。

遺憾的是,參與發明這一偉大疫苗的周健博士於1999年英年早逝,無法見證該疫苗為人類帶來的福祉。

疫苗發明者——中國人周健

在讀碩士時,周健就對HPV產生了興趣,並開始圍繞這一課題攻關。1987年,周健發現食道癌的形成與HPV感染有關,這項研究成果讓他獲得了國家科技進步二等獎。不僅如此,他還研究了如何使用痘苗病毒作為載體,在體外表達特定蛋白質。這項研究為他後來攻克HPV的分離與合成奠定了重要的技術基礎。

1988年,周健應邀到劍橋大學病理學系腫瘤病毒實驗室工作,在萊昂內爾·克勞福德(Lionel Crawford)教授的指導下,從事人乳頭瘤病毒的分子生物學研究。萊昂內爾·克勞福德教授是國際HPV研究的先驅,他的實驗室也是國際HPV和分子生物學領域最頂尖的實驗室之一。在萊昂內爾·克勞福德教授的指導下,周健在HPV晚期蛋白的研究方面取得了重大突破。

1990年,周健受弗雷澤教授的邀請,來到澳大利亞布里斯班的研究室,和弗雷澤一起攻克研製HPV疫苗這一世界性的難題。

早在20世紀80年代,HPV研究權威、生物學家豪森就證實,宮頸癌是由HPV引起的。那麼下一步就是研發相應的疫苗。研發疫苗最關鍵的步驟就是獲得病原體,也就是HPV。但是,HPV是一種特殊的小DNA病毒,它只有在活細胞體內才能繁殖,因此分離、保存HPV都非常困難。

當時,世界上有2000多位科學家在研究HPV與宮頸癌,但是沒人知道怎樣在實驗室里培育HPV,因此疫苗的研製就此停滯了。

就這樣,一晃10年過去了。周健想起了自己當年在博士後階段主攻過的「體外表達特定蛋白質」的課題。可不可以做出一種外表類似HPV,但內核沒有病毒成分的蛋白質顆粒?就好像沒有彈頭的子彈,開槍後有聲音,有後坐力,卻沒有致命的彈頭。而人體免疫系統卻從此記住了「開槍」的徵兆和動作,下次遇到「真子彈」時,免疫系統已經懂得如何制止了。

周健和弗雷澤按照提前設計好的藍圖,像拼樂高積木一樣合成想要的病毒顆粒。但是,HPV的基因實在太大,大概有8000個鹼基對,相當於乙肝病毒的3倍。

半年過去了,周健的研究一度毫無進展。一天散步時,周健突然來了靈感:如果將現有的L1、L2 表達純化後放到同一試管里,是不是就能合成與病毒同款的外殼呢?

周健和弗雷澤為此苦苦奮鬥了將近一年,終於成功合成了和HPV外形相似的蛋白質顆粒。這種顆粒能夠作為「模擬」HPV,激發人體的免疫反應,卻不會導致疾病。

1991年,周健和弗雷澤在病毒學雜誌上發表了他們的研究成果。同年6月,昆士蘭大學申請了這項發明的臨時專利。7月,在美國西雅圖的人乳頭瘤病毒國際會議上,周健和弗雷澤彙報了他們的研究成果。當時的大會主席正是豪森教授,他高度認可了兩人的成果:「這是HPV研究中的重大突破,一定會有燦爛的明天。」

1993年,模擬病毒顆粒在一系列的動物試驗中成功引起免疫反應。於是,昆士蘭大學開始聯繫投資公司和具備疫苗研發能力的製藥公司,以便開展更大規模的試驗。

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