1521年（正德十六年）三月，武宗朱厚照卒。四月，朱厚熜即位，是為明世宗，即嘉靖皇帝。七月，張璁上書稱嘉靖繼統不繼嗣。十月，尊嘉靖生父生母為興獻帝後，祖母為皇太后，興獻王妃進宮。
1523年（嘉靖二年）四月，開始尊崇道教。
1527年（嘉靖六年）十月，張璁入閣。
1535年（嘉靖十四年）四月，張璁退休。
1536年（嘉靖十五年）閏十二月，夏言入閣。
1538年（嘉靖十七年）九月，上太宗廟號成祖，獻皇帝廟號睿宗。
1539年（嘉靖十八年）三月，南巡承天府。
1541年（嘉靖二十年）九月，郭勛下獄死。
1542年（嘉靖二十一年）七月，夏言罷官。八月，嚴嵩入閣。十月，壬寅宮變。
1545年（嘉靖二十四年）九月，夏言復入閣。
1548年（嘉靖二十七年）十月，夏言被殺。
1552年（嘉靖三十一年）三月，徐階入閣。
1553年（嘉靖三十二年）七月，徐階晉柱國，任次輔。
1562年（嘉靖四十一年）三月，萬壽宮落成。五月，嚴嵩罷官，嚴世蕃發配雷州充軍。
1564年（嘉靖四十三年）十一月，嚴世蕃被人告發，以「通倭謀反」的罪名逮捕下獄。
1565年（嘉靖四十四年）三月，殺嚴世蕃。十月，海瑞上疏。
1566年（嘉靖四十五年）二月，海瑞下獄。三月，高拱入閣。四月，嚴嵩卒。十二月，帝崩，享年六十，謚肅皇帝，廟號世宗。子朱載垕繼位，是為隆慶皇帝。
1567年（隆慶元年）二月，張居正入閣。五月，高拱罷。十一月，海瑞任南京通政使司右通政。
1568年（隆慶二年）三月，立太子。七月，徐階致仕。
1569年（隆慶三年）六月，海瑞以右僉都御史總理糧儲提督軍務兼巡撫應天十府。十二月，高拱復入閣。
1570年（隆慶四年）四月，海瑞離任回家。
1572年（隆慶六年）五月二十六日，帝崩，享年三十六歲，謚庄皇帝，廟號穆宗。六月十日，子朱翊鈞繼位，是為萬曆皇帝，時年十歲。六月十六日，高拱罷。
1575年（萬曆三年）八月，張四維入閣。
1577年（萬曆五年）九月，張居正奪情。
1578年（萬曆六年）三月，張居正葬父，申時行入閣。六月，張居正還朝。
1582年（萬曆十年）六月，張居正卒。八月，皇長子朱常洛出生。十二月，馮保敗落，被抄家。
1583年（萬曆十一年）三月，追奪張居正官階。四月，張四維丁憂，申時行為首輔。五月，努爾哈赤起兵。
1584年（萬曆十二年）四月，下旨抄張居正家。八月，公布張居正罪狀。十二月，王錫爵、王家屏入閣。
1585年（萬曆十三年）正月，起海瑞為南京都察院右僉都御史。二月，改任南京吏部右侍郎。四月，面諭大學士。
1586年（萬曆十四年）二月，海瑞改任南京都察院右都御史。九月，王家屏丁憂。
1587年（萬曆十五年）十月，申時行請發留中奏摺。
1589年（萬曆十七年）四月，王家屏復入閣。
1590年（萬曆十八年）正月初一，召見申時行等於毓德宮，出皇長子見之。七月二十六日，召見閣臣議邊事。
1591年（萬曆十九年）四月初一，祭祀太廟，此後皆由他人代替。六月，王錫爵歸省。七月二十日，下詔禁止污衊大臣。九月，申時行致仕，王家屏為首輔，趙志皋入閣。
1592年（萬曆二十年）三月，王家屏致仕。
1593年（萬曆二十一年）正月，王錫爵還朝為首輔。
1594年（萬曆二十二年）五月，陳於陛入閣，王錫爵致仕，趙志皋為首輔。十一月，沈一貫入閣。
1596年（萬曆二十四年）七月，開始派太監採礦。閏八月，趙志皋請視朝，發奏章，罷採礦，皇帝不予理睬。十月，開始派太監收稅。十二月，陳於陛卒。
1599年（萬曆二十七年）四月，御午門受倭俘。閏四月，以諸皇子婚索銀不得，令嚴核天下。
1600年（萬曆二十八年）十二月二十一日，利瑪竇第二次到北京。
1601年（萬曆二十九年）十月，立皇太子。
1602年（萬曆三十年）二月，帝不豫。
1603年（萬曆三十一年）十二月，召見皇太子。
1604年（萬曆三十二年）八月，群臣伏文華門請修實政。
1605年（萬曆三十三年）十二月，罷採礦。
1606年（萬曆三十四年）七月，沈一貫致仕。
1607年（萬曆三十五年）五月，于慎行、李廷機、葉向高入閣。十一月，于慎行卒。
1612年（萬曆四十年）四月，南京御史抗議皇帝二十餘年不見大臣，不予理睬。九月，李廷機拜疏自去。
1613年（萬曆四十一年）五月，禁黨爭。七月，兵部尚書掌都察院事孫瑋拜疏自去。九月，方從哲、吳道南入閣，吏部尚書趙煥拜疏自去。
1614年（萬曆四十二年）八月，禮部右侍郎孫慎行拜疏自去，葉向高致仕。
1615年（萬曆四十三年）五月，梃擊案起，皇帝乃見廷臣。是年，努爾哈赤建八旗軍。
1616年（萬曆四十四年）正月，努爾哈赤建國。
1619年（萬曆四十七年）六月，群臣伏文華門請發奏章及增兵發餉，不予理睬。
1620年（萬曆四十八年）七月，帝崩，五十八歲，謚顯皇帝，廟號神宗。八月，子朱常洛繼位，是為泰昌皇帝。紅丸案起。九月，帝崩，享年三十九歲，在位僅一個月，謚貞皇帝，廟號光宗。子朱由校繼位，是為天啟皇帝。