秦二世二年（前208）七月，李斯被腰斬於咸陽。到了八月的一天，秦二世正在朝堂主持朝議，突然，丞相趙高下令一位侍從上殿，只見這位侍從牽著一隻鹿緩緩走上大殿。大臣們見狀，面面相覷，不知道又將要發生什麼禍端。只見丞相趙高笑盈盈地對秦二世說：這匹良馬，臣謹獻給皇上。
秦二世定睛一看，笑呵呵地說：丞相看走眼了吧，這明明是一隻鹿嘛，丞相怎麼說是馬呢？趙高笑而不答，秦二世問左右的侍從、大臣，侍從、大臣們有的說是馬，有的說是鹿，有的一言不發（八月己亥，趙高欲為亂，恐群臣不聽，乃先設驗，持鹿獻於二世，曰：「馬也。」二世笑曰：「丞相誤邪？謂鹿為馬。」問左右，左右或默，或言馬以阿順趙高。或言鹿。《史記·秦始皇本紀》）。秦二世不知道是自己眼花了，還是趙高和大臣們腦子進水了，他是一頭霧水，這就是中國歷史上著名的「指鹿為馬」！莫名其妙的秦二世草草結束了這一天的朝會。
「指鹿為馬」事件之後，趙高找各種理由將那些說是「鹿」的大臣先後處死，大臣們發現講真話的人一一被殺，從此人人畏懼，噤若寒蟬，不敢再違抗趙高之意（高因陰中諸言鹿者以法。後群臣皆畏高。《史記·秦始皇本紀》）。
此時，秦末反秦主力之一的劉邦已經率數萬之眾從今陝西西南部的武關進入了秦地。武關失守，關中無險可據。劉邦派人與趙高私下謀劃亡秦。大秦帝國處於風雨飄搖之中。
但是，位高權重的趙高卻一天比一天擔心起來。趙高權勢熏天，殺人無數，他會怕誰呢？
他怕秦二世。
趙高害怕秦二世什麼呢？《漢書·高帝紀》記載：
八月，沛公攻武關，入秦。秦相趙高恐，乃殺二世，使人來，欲約分王關中，沛公不許。
趙高怕秦二世追究自己的責任，加罪於己。那麼，趙高具體害怕什麼呢？
趙高首先是和已經攻入關中的劉邦商量，自己想據關中部分土地為王。但是，劉邦沒有答應。史書沒有記載趙高憑什麼可以向劉邦要此之位，但是我們可以分析，趙高如果一無「貢獻」，他豈敢向入關滅秦的劉邦要關中部分土地稱王為回報？趙高肯定得有所「表現」。這個「表現」是什麼？只有一個答案，就是協助劉邦殺掉秦二世，滅秦。
劉邦斷然拒絕了趙高的要求，因為劉邦此時已經攻入武關，憑藉自己的力量完全有把握獨立滅秦，有沒有趙高的協助都無關緊要，這是其一。其二，劉邦自己還想滅秦當關中王，豈能將關中王拱手讓給趙高？劉邦和項羽二人在楚懷王面前有一個約定：先入關破秦者為關中王（懷王與諸將約曰「先破秦入咸陽者王之」。《史記·項羽本紀》）。項羽當時陷入了巨鹿之戰的主戰場，無法迅速入關。劉邦則繞過秦軍主力，從武關一路北上，進入關中。劉邦此時一心想的就是先攻入咸陽，自己好當關中王。所以，趙高要部分土地為王的如意算盤肯定過不了劉邦這一關。既然如此，趙高怎麼辦呢？
《史記·秦始皇本紀》記載：
章邯等軍數卻，上書請益助，燕、趙、齊、楚、韓、魏皆立為王，自關以東，大氐盡畔秦吏應諸侯，諸侯咸率其眾西向。沛公將數萬人已屠武關，使人私於高，高恐二世怒，誅及其身，乃謝病不朝見。
趙高裝病不上朝。
趙高深知秦二世的為人，知道秦二世必定會追究自己的責任。果不其然，秦二世聽說關東「盜賊」不止，便派使者問責趙高（使使責讓高以盜賊事。《史記·秦始皇本紀》）。秦二世的問責讓趙高非常恐懼，立即和他的女婿咸陽令閻樂、弟弟趙成商議發動第二次宮廷政變——誅殺秦二世。
趙高說：皇上不聽大臣們的進諫，現在天下形勢非常危急，皇上不責怪自己卻想歸罪於我。我想廢掉胡亥，另立新君。閻樂、趙成立即贊成。
他們首先讓掌管禁中的郎中令為內應，詐稱有「大賊」。然後派閻樂率領一千多名士兵到秦二世居住的望夷宮追殺胡亥。此事太過重大，趙高擔心閻樂中途變卦，先派人將閻樂的母親劫持為人質，使閻樂沒有退路。
望夷宮在今咸陽市涇陽縣，南距咸陽有十六里之遠。為什麼秦二世不住在咸陽宮殿之中，偏偏跑到望夷宮來呢？
原來，在趙高發動第二次政變之前，秦二世莫名其妙地做了一個奇特的夢，夢中有一隻白虎咬死了自己左邊駕車的馬。秦二世夢醒之後非常緊張，不知道為什麼會有這樣奇怪的夢，於是他召見了占夢博士。占夢博士解夢說：這是涇水之神作祟。於是秦二世移駕到望夷宮，想通過祭祀涇水之神來避禍（二世夢白虎嚙其左驂馬，殺之，心不樂，怪問占夢。卜曰：「涇水為祟。」二世乃齋於望夷宮，欲祠涇，沈四白馬。《史記·秦始皇本紀》）。
閻樂率領叛軍追到望夷宮，先把防衛望夷宮的衛兵司令抓起來，責備這位警衛司令說：盜賊都進入瞭望夷宮，你為什麼不抓捕？望夷宮的警衛司令回答：周圍全是警衛部隊，哪裡有什麼盜賊私闖入宮？閻樂一聽，立即殺了警衛司令，率兵直入宮中。閻樂率領的叛軍一邊往裡闖，一邊逢人就射。秦二世身邊的衛兵、宦官，哪見過這個陣勢，膽大的操傢伙和叛軍搏鬥，膽小的立即就逃跑，當然，抄傢伙打的衛兵全部戰死。很快，郎中令和閻樂一同闖入望夷宮，對著秦二世的床帳一陣急射。
秦二世看見這個架勢，勃然大怒，立即召喚左右侍從。左右侍從未見過這種局面，沒有人敢迎擊，紛紛逃散。其中，有一位宦官沒敢逃。秦二世進入內殿，對他說：你怎麼不早點告訴我？這位宦官怯怯地說：陛下，臣不敢說才活到今天。如果我早說了，早已經被皇上殺了，怎麼能夠活到今天（二世入內，謂曰：「公何不蚤告我？乃至於此！」宦者曰：「臣不敢言，故得全。使臣蚤言，皆已誅，安得至今？」《史記·秦始皇本紀》）？秦二世一聽，啞口無言。
閻樂走上前來，指著秦二世說：陛下驕奢淫逸，誅殺無數，所以天下人都背叛陛下，請陛下為自己安排一下吧。秦二世問：我可以見見丞相嗎？閻樂說：不行。二世又問：我只想做個一郡之王，可以嗎？閻樂還是不答應。秦二世再問：那我就當一個萬戶侯，可以嗎？閻樂還是不答應。秦二世悲涼地說：我和我的妻兒做普通百姓，可以嗎？閻樂回答：我受丞相之令，為天下百姓除害。陛下不要多講了，講得再多，我也不敢答應。於是，閻樂指揮叛軍持刀上前，秦二世萬般無奈，只好拔劍自殺（二世曰：「丞相可得見否？」樂曰：「不可。」二世曰：「吾願得一郡為王。」弗許。又曰：「願為萬戶侯。」弗許。曰：「願與妻子為黔首，比諸公子。」閻樂曰：「臣受命於丞相，為天下誅足下，足下雖多言，臣不敢報。」麾其兵進。二世自殺。《史記·秦始皇本紀》）。
驕奢無道的秦二世當了兩年多的皇帝就走完了他二十三年的人生之路。
關於秦二世之死，《史記·李斯列傳》的記載與此稍有不同。
根據《李斯列傳》的記載，李斯死後，趙高被秦二世任命為中丞相，朝中大事小事全取決於趙高。趙高知道自己已經權傾天下，於是某天在朝堂之上獻上一頭鹿，對著大夥說：這是一匹良馬。
秦二世看見這明明是一頭鹿，丞相偏偏說是「馬」，他滿腹疑惑地對身邊的人說：這是鹿啊。結果，秦二世身邊的人都說：陛下，這是馬。秦二世大驚失色，不知道自己得了什麼病，連馬和鹿都分辨不清了（李斯已死，二世拜趙高為中丞相，事無大小輒決於高。高自知權重，乃獻鹿，謂之馬。二世問左右：「此乃鹿也？」左右皆曰「馬也」。二世驚，自以為惑，乃召太卜，令卦之。《史記·李斯列傳》）。
於是，秦二世趕快召集太卜（專管筮卜的官）詢問，讓他卜一卦。太卜卜完卦說：陛下祭祀宗廟之時，齋戒得不夠恭敬，所以才出現這種現象。要治此病，必須效法古代的聖王，隆重舉行祭祀。於是，秦二世趕快移駕上林苑齋戒。
上林苑是皇家的御花園，秦二世的任務既然只是祭祀，當然有的是時間。所以，他天天在苑中打獵。這一天，秦二世正在苑中打獵，有一位行人從苑中經過，秦二世抓起弓箭一箭將這位行人射死（日游弋獵，有行人入上林中，二世自射殺之。《史記·李斯列傳》）。
趙高知道這件事之後，先讓他的女婿咸陽令閻樂上報，不知誰在上林苑殺了人，接著讓閻樂給上林令寫了司法文書，要他捉拿兇犯。這是給秦二世傳達一個信號，先恫嚇他一番。
然後，趙高向秦二世進諫說：天子無緣無故殺人，這是上天嚴禁的。發生這種事，鬼神都不保佑皇上，上天將會降災。皇帝應當遠離京城和上林苑。於是，秦二世移駕望夷宮。
三天之後，趙高假傳秦二世的命令，讓士兵們都穿著白色服裝，手持兵器，殺向望夷宮。
趙高進入望夷宮，對秦二世說：山東盜賊的軍隊已經殺入關中了。秦二世登台一看，大批穿著白色衣服的士兵圍住瞭望