李斯是兩朝老臣，又曾經幫助秦二世登上皇帝的寶座，那麼究竟是什麼原因導致李斯的非正常死亡呢？
有三大原因：一是遇到野心勃勃的趙高；二是李斯自身難辭其咎；三是難以抵抗皇帝制度。
先說趙高的野心勃勃。
趙高之所以能夠發動沙丘政變，很大程度上是因為得到了丞相李斯的支持。所以，李斯與趙高同因沙丘政變而受益。李斯原來是秦始皇的丞相，手握大權，沙丘政變只是保住了李斯的丞相之位，其他則無變化。趙高則不同，他在秦始皇手下雖受信任，但是他是近臣而不是重臣。地位、權力、聲望都遠遠不及李斯。所以，趙高在沙丘政變中的受益遠遠大於李斯，沙丘政變之後他當上了地位特殊的郎中令。
但是，趙高的野心並未得到滿足，相反，他的野心越來越大，李斯也成為他「進步」道路上的絆腳石。所以，趙高才設計陷害李斯，藉此除掉李斯，以便取而代之。
趙高設了一個套，面見李斯，建議他向秦二世進諫，這恰恰是李斯此時最願意向秦二世講的。所以趙高一說，李斯立即答應。之所以答應，一是李斯久有此念，二是趙高的恭維使李斯誤以為勸諫秦二世是身為重臣的自己最該講的話。但是，李斯萬萬沒有料到這是一個巨大的政治陷阱。趙高偏偏在秦二世和嬪妃們最親熱的時候通知李斯進諫，三次打斷秦二世的興緻，惹得秦二世極為不滿，趙高的目的就是為了讓秦二世憎惡李斯。
李由在戰場上的失誤給了趙高一個理由，最終成為除掉李斯的一個突破口。
李斯死後，秦二世拜趙髙為中丞相，國事無論大小，一律取決於趙高。
趙高的目標至少是威震天下的權臣、重臣。李斯在位，趙高的目的難以得逞，所以，不僅蒙毅、蒙恬兄弟在必誅之列，李斯也在必誅之列。但是，李斯直到趙高向自己開刀之時才發現趙高的陰謀，其時，李斯想通過以攻為守保全自己，為時已晚。
論政治才幹，趙高根本不能和李斯相提並論；論搞陰謀詭計，李斯遠不及趙高。趙高看出了秦始皇留下的政治漏洞，將胡亥、李斯一個個先後制服，實現了沙丘政變，最終又設計殺害了李斯。
再說李斯難辭其咎。
李斯對自己被殺難辭其咎的第一點是助紂為虐篡改遺詔。
人生在世不可能不犯錯誤，但是有的錯誤可以挽回，有的錯誤則終生無法挽回。李斯在沙丘政變中背主變節，直接導致昏庸無道的胡亥繼承帝位。這一大錯一旦鑄成就終生無法挽回了。李斯變節雖然出於無奈，但是，這畢竟讓胡亥這樣一個人登上皇帝之位，鑄成大錯。胡亥殺扶蘇、誅兄妹、戮功臣，使李斯的政治盟友一個個被送上了斷頭台。當趙高所有的政敵都被殺戮殆盡之時，李斯就成了他最後的屠殺對象。
李斯身陷囹圄之時仰天長嘆，慨嘆人世不公。但是，與其詛咒黑暗，不如點燃光明。詛咒黑暗，並不能清除黑暗；點燃光明，方能使黑暗消失。如果李斯在沙丘政變中堅守臣節寧死不從，至多也是個死，但是死得其所，而且趙高的陰謀未必能夠如此順利得逞。
李斯不懂得，人生需要追求卓越，但是，更應當接受平淡。不追求卓越，可能永遠不會卓越；不接受平淡，則很可能誤入歧途。在人生的征途中繼續輝煌固然是人生的成功，功成身退，亦未嘗不是一種解脫。
即使扶蘇即位重用了蒙恬、蒙毅，自己失去了相位，但是大秦帝國仍能存在。李斯自己雖然可能會失去權力、榮耀，卻能帶來整個帝國的平安，帶來整個帝國調整政策的一個契機。
唐代詩人胡曾在《上蔡》一詩中詠嘆李斯的一生：
上蔡東門狡兔肥，李斯何事忘南歸。
功成不解謀身退，直待雲陽血染衣。
（彭定求等編《全唐詩》，中華書局1999年版）
胡曾從功成身退的角度解讀李斯悲劇結局的一生時，認為李斯知「進」而不知「退」。其實，人生懂得「退」比懂得「進」更難，因為「進」是人性的本能追求，「退」則是人生的生存智慧。
李斯難辭其咎的第二點是鼓勵秦二世嚴刑峻法。
面對如火如荼的反秦大起義，李斯急啊！他多次想面見秦二世奏明情況，但是此時的秦二世仍然不認為天下已經到了存亡危機的關鍵時刻，反而躲在深宮不見大臣，只和趙高商量國政。所以，李斯身為丞相卻見不到皇帝。
李斯雖然被脅迫參與了沙丘政變，但是他的頭腦仍然非常清醒。他知道秦二世大修皇陵、阿房宮，濫用民力，會惹出大麻煩，會拖垮秦帝國，因此，他要進諫。此時的李斯已從沙丘政變的變態恢複到常態，恢複到一個重臣的角色上來。但是，秦二世不是秦始皇，他不但不檢討自己的過失，而且嚴責大臣們辦事不力。
秦二世責備李斯：我聽韓非說過，堯治天下，宮殿極其簡陋，吃的是粗米，喝的是野菜湯，生活條件趕不上今天的看門人。禹治大水，腿都累細了，手掌腳底長滿了厚繭，面孔漆黑，最後累死在外，葬在會稽山，活得比奴隸都累。統治天下的人如果過這種生活，這絕不是賢者。賢人治理天下，一是能安定天下，二是能為自己爭得利益，否則，怎麼治天下？所以，我想擴充自己的慾望，長久地享有天下而沒有危害（夫所謂賢人者，必能安天下而治萬民，今身且不能利，將惡能治天下哉！故吾願賜志廣欲，長享天下而無害，為之奈何？《史記·李斯列傳》）。
恰在此時，李斯的兒子又添了亂。秦二世下令徹查李由失職一事，李斯害怕了，擔心兒子，也擔心自己受到牽連，於是，曲順秦二世的意旨（李斯恐懼，重爵祿，不知所出，乃阿二世意，欲求容。《史記·李斯列傳》），給秦二世上了著名的《行督責書》。
李斯當年曾上過著名的《諫逐客書》，並且憑藉此書為秦王趙政挽留了大批六國人才，為大秦帝國立下了不世之功，也使自己一舉受到重用，成為趙政的股肱之臣。所以，《諫逐客書》流芳百世，成為中國歷代文章選本中最為著名的篇章之一。
這篇《行督責書》同樣青史留名，不過它為李斯留下的卻是千古罵名。
《行督責書》到底講了什麼呢？
「督責」，就是督察處罰。李斯在這篇文章里說，皇帝對臣民要進行嚴厲的監督懲處，以確保皇帝至高無上的權威。如此嚴厲的監督懲處可以達到兩大目的：一是皇帝可以「獨操主術」，天下臣民「救過不及」，絕對不敢對君王有非分之想；二是皇帝可以隨心所欲地享受生活，還能操控整個天下。
李斯這篇《行督責書》完全屈從於秦二世的淫威，也助長了秦二世的淫威，讓秦二世在專制、獨裁的路上走得更快更遠，大秦帝國的危機也更加一發不可收拾。表面看來，朝中大臣不敢不竭盡全力為君主盡忠（臣不敢不竭能以徇其主。《史記·李斯列傳》），天下士人不敢不竭盡全力為君主效命了（天下賢不肖莫敢不儘力竭任以徇其君。《史記·李斯列傳》），皇帝的權威得到更大的強化。但是，這種強化卻是以犧牲大臣權力、大秦帝國的長遠利益及天下百姓利益為代價的。
《行督責書》還給秦二世任意享樂人生提供了理論依據。依照李斯的意見，皇帝可以不受任何約束，否則天下就是束縛皇帝的牢籠（以天下為桎梏。《史記·李斯列傳》）。在這種督責制度下，讓別人為自己獻身，自己尊貴；讓自己為別人獻身，自己卑賤。獻身的人卑賤，接受獻身的人尊貴，從古至今，無一例外（以人徇己，則己貴而人賤；以己徇人，則己賤而人貴。故徇人者賤，而人所徇者貴。《史記·李斯列傳》）。秦二世看到李斯認為皇帝可以任意驅使臣民，自己可以獨享人間歡樂，怎能不興高采烈？
所以，《行督責書》一上，秦二世大喜，但是，大秦帝國危矣！
李斯《行督責書》導致的後果是：更加嚴厲地督責，向百姓收稅越多的越是賢明的官吏，殺人越多的越是忠臣。百姓的賦稅負擔加重，路上的行人有一半是犯人，街市上每天都堆積著剛剛被殺死的人的屍體（於是行督責益嚴，稅民深者為明吏。二世曰：「若此則可謂能督責矣。」刑者相半於道，而死人日成積於市。殺人眾者為忠臣。《史記·李斯列傳》）。
李斯為自保而上了《行督責書》，但是《行督責書》卻極大地強化了秦二世的個人獨裁，而秦二世的個人獨裁又成為李斯被殺的主要原因之一。
最後說說難以抵抗的皇帝制度。
秦始皇創立的皇帝制度，使皇帝高高凌駕於全體大臣之上，大臣的生死榮辱完全取決於皇帝的一句話。尤其是秦始皇的晚年，專橫獨裁，使群臣完全喪失了進諫的可能。昔日虛心納諫的秦王趙政，已變成今天獨裁專制的秦始皇。對於李斯等大臣來說，只能阿從，不得進諫。專制制度使大臣們無法行使臣子的職責，一切只能以皇帝的是非為是非，一切只能以皇帝的好惡為好惡。大臣們都揣摩皇帝的意圖來行事，這是秦始皇的悲劇，是大臣