原來，秦二世元年（前209）七月，陳勝、吳廣在大澤鄉（今安徽宿州市東南）率領八百戍卒起兵反秦。這是中國歷史上第一次大規模的反抗中央集權專制的巨大民變。
這場民變是怎麼引發的呢？
自古官逼民反。秦二世元年，陳勝、吳廣等八百戍卒被徵發到漁陽（今北京密雲）戍邊，由於大雨誤期，無法按時到達。秦法嚴苛，「失期當斬」。面對趕到漁陽是死、造反也是死的困境，陳勝、吳廣選擇了造反。
這場民變，最初只有陳勝、吳廣率領的八百戍卒，人數少，裝備差，但是星星之火迅速釀成燎原之勢，一下子點燃了整個大秦帝國子民長期積聚的強烈不滿情緒。陳勝、吳廣振臂一呼，天下「雲集響應」。整個大秦帝國境內，特別是山東六國立即掀起了一場聲勢浩大的反秦大起義。
六國被秦兼并之後，六國王族的後裔一直沒有死心。陳勝、吳廣起兵反秦後，響應最積極的是兩類人：一是最苦的農民，二是六國王族的後裔。農民最苦，所以反抗性最強；六國後裔素有威望，所以他們迅速開展了各自的復國運動。一時間，六國後裔紛紛重建自己的國家，楚國、齊國、趙國、魏國、韓國、燕國全部復國，整個函谷關以東一片混亂。
陳勝、吳廣還派出一支大軍向大秦帝國的心臟關中進軍。李斯的長子李由擔任三川郡郡守，郡治洛陽（今河南洛陽），扼守通往關中的咽喉。但是由於起義軍的勢力非常強大，李由無法阻擋來勢洶洶的起義大軍。於是趙高藉此誣陷李由通「賊」。
李斯在朝中一向勢力強大，所以秦二世審查李由通「賊」一事很快被李斯知道了。
李斯當然不可能坐以待斃。他想求見秦二世說明真相，但是秦二世在甘泉宮休假，李斯見不著。於是，李斯便寫了一封奏書狀告趙高可能謀反。
李斯這封奏書引用了歷史上非常有名的兩個實例：
第一，子罕篡國。宋國有個叫子罕的人，他對宋桓侯說：老百姓最喜歡的是嘉獎賞賜，最討厭的是殺戮懲罰。你是國君，嘉獎賞賜全歸你，殺戮懲罰全歸我。這樣，您在百姓中肯定能落個好口碑，我管殺戮懲罰，肯定口碑很差。宋桓侯一聽，有道理啊，就照此辦理了。只用一年，子罕就殺了宋桓侯，篡奪了君位。因為掌握了殺罰予奪的權力就能夠控制各級官員，控制了各級官員就等於掌握了朝政，所以，子罕殺宋桓侯是水到渠成之事。
第二，田氏代齊。齊國有個田常，他父親在世時，百姓貸糧之時大斗放出，百姓還糧之時用小斗收進，這一大一小，實際上是向齊國百姓讓利，最終贏得了齊國的民心。到田常之世，他還繼續採用他父親那套辦法，民心向之，最終贏得齊國民心的田常殺了齊簡公，自己當了齊國國君。這就是中國歷史上非常有名的「田氏代齊」。
李斯說：趙高現在兼有子罕專任殺戮刑罰的權力，又有田常非比尋常的地位，我擔心他會假借陛下的威信，圖謀不軌。
秦二世看了李斯的上書之後說：趙高只是個賤臣，國家安定他不會放縱自己，國家有難他也忠誠不改。我非常信任他，你為什麼懷疑他呢？我年少喪父，不懂得治國，丞相年齡又大，我靠不了多久。我不靠趙高，又該靠誰？趙高精明勤奮，下知人情，上體我意，您不要猜忌他（且朕少失先人，無所識知，不習治民，而君又老，恐與天下絕矣。朕非屬趙君，當誰任哉？且趙君為人精廉強力，下知人情，上能適朕，君其勿疑。《史記·李斯列傳》）。
李斯反駁：不對！趙高是個賤人，不懂事理，地位、權勢僅在一人之下萬人之上，此人卑鄙無恥貪得無厭，我認為他非常危險（李斯曰：「不然。夫高，故賤人也，無識於理，貪慾無厭，求利不止，列勢次主，求欲無窮，臣故曰殆。」《史記·李斯列傳》）。
秦二世不但聽不進李斯的話，而且擔心李斯會利用丞相之權殺了趙高，於是私下裡把李斯的話告訴了趙高。趙高聽後，對秦二世說：丞相最怕的就是我趙高。如果我趙高一死，丞相就真正成為齊國弒君奪位的田常了（高曰：「丞相所患者獨高，高已死，丞相即欲為田常所為。」《史記·李斯列傳》）。
秦二世一聽趙高這話，立即下令逮捕李斯，並讓趙高審理李斯一案。
李斯一封實名舉報信讓他蹲進了秦國大牢。
李斯入獄之後，悲憤填膺，仰天長嘆。他此時的感情非常複雜：
一是冤屈。李斯出於對國難的憂慮才冒死進諫，當然這之中有自保的成分。但是，他沒有想到秦二世竟然是無道昏君，是殺關龍逢的夏桀，殺王子比乾的商紂，殺伍子胥的吳王夫差。而且，秦二世的無道昏庸超過了夏桀、商紂、夫差！
二是憤怒。秦二世殺兄弟、害忠良，大修阿房宮，橫徵暴斂，天怨人怒。國家穩定在於安民，如今無限度擾民，天下百姓已經極度不滿。自己是為大秦帝國江山社稷考慮才冒死進諫，竟然被捕入獄，憤怒之情難以言表。
三是焦慮。李斯認為，天下造反者已經過半，但是秦二世仍不覺悟，仍重用趙高，殺戮忠臣，看來大秦帝國不久必亡。李斯是大秦帝國的創建者之一，大秦帝國的生死存亡和他自己的身家性命息息相關，他能不焦慮嗎？
不管李斯如何一心為國，但是，審理此案的趙高卻必置李斯於死地。
李斯不是一般的臣子，他是重臣，以什麼罪名殺李斯呢？
李斯和他的長子李由謀反！
趙高以此為罪名，抓捕了李斯的宗族、賓客。趙高對李斯用毒刑拷打，李斯實在受不了酷刑之痛，只好被迫承認謀反（責斯與子由謀反狀，皆收捕宗族賓客。趙高治斯，榜掠千餘，不勝痛，自誣服。《史記·李斯列傳》）。
這次和李斯一塊兒向秦二世進諫的還有右丞相馮去疾與將軍馮劫。但是，馮去疾和馮劫認為自己身為將相，義不受辱，未入獄就自殺了。只有李斯一人入獄。
李斯為什麼不自殺呢？
李斯希望出現奇蹟。李斯憑什麼希望出現奇蹟呢？
一是他自負文才出眾，二是他自以為功勞很大，三是他確無反叛之心。他希望像當年上《諫逐客書》一樣，說服秦二世，一書定乾坤。所以，李斯寧可入獄也不自殺。
李斯在獄中寫成了一封史上著名的奏書。
這封奏書，正話反說，列舉自己協助秦王趙政的「七大罪狀」：
一是兼并六國統一天下；
二是南平百越北逐胡人；
三是善待功臣擁立皇帝；
四是建立社稷修建宗廟；
五是統一制度統一文字；
六是修築馳道大興樓觀；
七是輕刑薄賦獲取民心。
上述七罪，足以處死，僥倖至今，已是萬幸，希望陛下明察。
李斯自述的「七條大罪」實際上是李斯協助秦王趙政統一天下的七件大功，但是，這封奏書可不像《諫逐客書》一下就打動皇帝，根本未起任何實質作用。
為什麼呢？這份奏書可是李斯意圖力挽狂瀾的最後一搏啊！
因為秦二世根本沒有看到這封奏書。
李斯的奏書報上去之後，趙高說：一個囚犯怎麼能上書？於是，扣壓奏書不上報。所以，李斯傾注了全部心血寫就的奏書根本沒有送到秦二世的手中。
趙高可以扣壓李斯的奏書，但是，李斯身為丞相，這麼大的案子可不是主審官趙高一人說了就算數的，秦二世會派人複審。
趙高精通秦法，當然知道這是必過的一道坎。所以，趙高派他的門客十多人假扮成秦二世的御史、謁者、侍中，輪流審問李斯。李斯信以為真，立即翻供，實話實說。趙高知道後就讓人再用嚴刑拷打李斯，李斯這才知道上了趙高的當。這種貓捉老鼠的遊戲可不止玩了一次兩次，而是玩了多次，每一次都讓李斯付出了血的代價。
當秦二世真派人去驗證李斯口供時，李斯反倒以為又是趙高的鬼把戲，不敢再翻供，而是認罪服罪。使者將此種情形彙報秦二世。秦二世高興地說：沒有趙君，我幾乎被丞相出賣了（後二世使人驗斯，斯以為如前，終不敢更言，辭服。奏當上，二世喜曰：「微趙君，幾為丞相所賣。」《史記·李斯列傳》）。秦二世再派使者到達三川郡調查李由時，李由已經戰死。
秦二世證實李斯承認謀反後，李斯的「夷三族」罪自然成立。
秦二世二年（前208）七月，李斯在咸陽被「夷三族」，走完了他一生流血的仕途。