公元前210年，秦始皇第五次巡遊的龐大車隊從北邊（今內蒙古包頭）向南沿著直道快速向咸陽前進。這個車隊有兩大特點：一是車隊中有數十輛外形上完全一樣的豪華車，二是這數十輛豪華車散發著一股刺鼻的臭味。原來，這些車輛中有幾輛車裝滿了發臭的鮑魚，另外一輛豪華車裝載著一具已經發臭的屍體。屍臭和魚臭相互混合，瀰漫在整個車隊之中。隨行人員中只有幾個人知道這具屍體是誰，多數大臣和眾多隨行人員對這個車隊的秘密完全不知道，還以為秦始皇想吃臭鮑魚呢！
誰都沒有想到，這具已經腐爛發臭的屍體，就是中國歷史上鼎鼎大名的秦始皇的屍體。秦始皇生前無論如何也沒有想到，他的人生閉幕式竟然是被幾車臭鮑魚伴隨著！這到底是怎麼回事呢？
原來，天現「熒惑守心」的凶象，天降隕石並刻有秦亡的讖語，十年前祭水神沉河的玉璧被莫名其妙地送回，並帶來了「今年祖龍死」的預言，這一連串的事件讓秦始皇非常鬱悶，占卜得出，他必須巡遊和遷徙百姓才能化凶為吉。於是，秦始皇在迅速遷徙了三萬戶百姓後，於秦始皇三十七年（前210），開始了他一生中的第五次大巡遊。由於有了前一年三樁怪事為背景，這次大巡遊已經成為了秦始皇拯救自己生命的一次非同尋常的大事件。這次巡遊並非刻意要做什麼，而只是趨吉避凶。
左丞相李斯是秦始皇的親信，自然要陪他出巡，右丞相馮去疾不能再離京，於是，奉命留守京城。秦始皇的小兒子胡亥平日深受父皇喜愛，要求陪父皇出遊，秦始皇答應了——這小子倒是挺會趕機會的（少子胡亥愛慕請從，上許之。《史記·秦始皇本紀》）。
第五次出巡，從秦始皇三十七年十月出發，到第二年七月，前後長達九個月。這九個月中，秦始皇南到浙江錢塘，在會稽祭奠了大禹，刻石頌德，當然是歌頌大秦帝國和自己的豐功偉業，然後北上到達琅邪（今山東臨沂）。
渴求長生是人類永恆的追求。在琅邪，秦始皇接見了一去九年而無音訊的徐福。儘管秦始皇在兩年前（秦始皇三十五年）坑術士之時曾經痛罵徐福花錢多而沒辦成事，但是，徐福不像盧生他們，他非但沒有逃走，還主動來拜見秦始皇，向他說明自己沒有找到仙藥的原因是有大魚作祟，要秦始皇派出神射手幫他除掉大魚，就可以得到長生不老仙藥。秦始皇不但沒有殺徐福，反而再次聽信了徐福的話，答應了他的全部要求。而且，秦始皇沿海前行時自己還親自射死了一條大魚。
但是，到達平原津（今山東平原縣西南）時，秦始皇突發重病（至平原津而病。《史記·秦始皇本紀》）。
中國古代文獻中的「病」與現代漢語中的「病」概念不一樣。一般較輕的病，在古代文獻中只稱「疾」，只有重病才稱「病」。所以，「至平原津而病」是說秦始皇走到平原津時得了重病。「上病益甚」，等於說已經給秦始皇下了「病危通知書」了。他此時已經感到有些不妙，這才「為璽書賜公子扶蘇」，寫了加蓋玉璽的詔書給公子扶蘇，召長子扶蘇回咸陽主持喪葬。《史記·李斯列傳》記載得更詳細：
其年七月，始皇帝至沙丘，病甚，令趙高為書賜公子扶蘇曰：「以兵屬蒙恬，與喪會咸陽而葬。」書已封，未授使者，始皇崩。書及璽皆在趙高所，獨子胡亥、丞相李斯、趙高及幸宦者五六人知始皇崩，余群臣皆莫知也。
秦始皇在病危之時，特意讓趙高草擬了一封給長子扶蘇的詔書，要他將兵權交給蒙恬，趕往咸陽主持喪葬。但是，詔書寫完還沒有來得及封口交給使者，秦始皇已經撒手人寰。這封詔書和秦始皇的玉璽都由趙高保管。此事只有胡亥、丞相李斯、趙高和幾名貼身宦官知道。
加蓋了皇帝玉璽的詔書沒有及時交給使者發走，留在了中車府令、行符璽事的趙高手裡。「中車府令」是皇帝專用車隊的隊長，專管皇帝的車馬，這是極受信任的人才能擔任的官職。官名上加「中」字，意味著他可以出入皇宮。「行符璽事」，「符」是皇帝調兵的符節，「璽」是皇帝詔書上加蓋的玉璽，「行符璽事」是專管皇帝調兵符節與玉璽的官。這個職位也是由皇帝最信任的人擔任。趙高一個人兼任了兩個重要的職務，說明秦始皇對趙高非常寵信。
整個巡遊的車隊並沒有因為秦始皇的病危而停下來，而是繼續西行。走到沙丘（今河北廣宗縣）平台，秦始皇駕崩。司馬遷《史記·秦始皇本紀》以寥寥兩行文字簡單敘述云：
七月丙寅，始皇崩於沙丘平台。
這一年（秦始皇三十七年，前210），秦始皇實際上才四十九歲，但是，古人多以虛歲計數，所以，人們常常稱秦始皇五十歲病故。
皇帝病故，對於一個剛剛創立才十二年的龐大帝國來說，無疑是一件天大的事。
秦始皇是怎麼死的？剛剛四十九歲的男人應當是非常健壯的時期，怎麼會突然死亡？秦始皇的身體應當不錯。當年荊軻行刺之時，他在大殿上一路狂奔，簡直就像是一位訓練有素的短跑運動員。怎麼會突然死亡了呢？
《史記》的記載非常簡單。秦始皇在平原津突發重病，病重已讓秦始皇身邊的大臣們感到秦始皇可能有死亡之虞，但是，秦始皇最討厭大臣們說到他的死，所以，大臣們誰也不敢向秦始皇提到「死」這個字（群臣莫敢言死事。《史記·秦始皇本紀》）。這意味著什麼？意味著朝臣上下不會因為死神的臨近而對秦始皇的身後之事提前做好準備。到了病危之時，秦始皇才感覺不妙，趕快寫詔書讓扶蘇入京主持喪事，但詔書還是沒有迅速發出。
由於記錄秦始皇死亡的唯一文獻《史記》中沒有對他的病況加以記載，所以，我們今天完全不知道秦始皇得了什麼病，他到底怎麼死的仍然是個謎。