楚王負芻四年（前224），秦王趙政派遣王翦、蒙武率六十萬大軍攻楚。臨行之前，王翦在灞上對秦王趙政說：請大王多多賞賜我良田美池。秦王說：將軍你儘管出發，你還擔心日後會貧困嗎？王翦回答道：我是大王的將軍，建立奇功也不得封侯，我這是為子孫後代著想啊。王翦的一番話，說得趙政哈哈大笑（王翦行，請美田宅園池甚眾。始皇曰：「將軍行矣，何憂貧乎？」王翦曰：「為大王將，有功終不得封侯，故及大王之向臣，臣亦及時以請園池為子孫業耳。」始皇大笑。《史記·白起王翦列傳》）。
等到大軍到了邊關以後，王翦又派使者向趙政請求賞賜良田有五次之多，有人對王翦說：將軍是不是太貪得無厭了？此時，王翦才將自己的心裡話全盤托出，原來王翦早就看出趙政為人粗暴且對人不信任，現在趙政將秦國全國的軍隊委託給王翦，對王翦勢必有所懷疑，有所提防，王翦便打著替子孫經營產業的旗號請求趙政多賜予田宅，以此打消趙政對他的懷疑（夫秦王怚而不信人。今空秦國甲士而專委於我，我不多請田宅為子孫業以自堅，顧令秦王坐而疑我邪？《史記·白起王翦列傳》）。正因為王翦對趙政的為人及心理摸得很清楚，所以他才主動拋出煙幕彈，寧願讓趙政以為自己是個貪財之人，也不願自己的項上人頭搬家。從這件事上可以看出，王翦絕對不是簡單的一介武夫，還頗有政治頭腦。
有政治頭腦的王翦，在軍事謀略上亦是一把好手，他深曉作戰心理。王翦率領大軍進入陳邑、平輿一帶之後，即停止前進，構築壁壘開始堅守。楚國調集大軍全力抵抗。兩軍相逢，楚軍主動出擊，多次挑戰，秦軍就是不應戰。王翦讓士卒洗沐休息，天天犒賞士卒，自己和士卒還同吃同飲，但是，就是不打仗。過了一段時間，王翦問：士兵們在幹什麼？左右的人告訴他：士兵投石塊玩遊戲，看誰投得遠。王翦聽了之後心中暗喜，他知道收穫的時刻馬上就要到來了（王翦至，堅壁而守之，不肯戰。荊兵數出挑戰，終不出。王翦日休士洗沐，而善飲食撫循之，親與士卒同食。久之，王翦使人問軍中戲乎？對曰：「方投石超距。」於是王翦曰：「士卒可用矣。」《史記·白起王翦列傳》）。
這種不戰不和的局面相持了一年左右，創造了秦王趙政發動統一戰爭以來的一個奇蹟——來而不打。一年多想打而打不成的楚軍開始向東移動，王翦一看，機會來了，立即派出精兵追擊正在調動的楚軍。結果，楚軍大敗。
公元前223年，王翦、蒙武率領秦軍攻入楚國最後的都城壽春（今安徽壽縣），俘獲了楚王負芻。
楚王負芻被俘之後，楚將項燕東山再起，在淮南擁立昌文君為楚王，繼續抗秦（此從《史記·秦始皇本紀》。然該篇說是昌平君，非昌文君。楊寬《戰國史》考訂昌平君系昌文君之誤。《史記》的《楚世家》《王翦列傳》《六國年表》等均說項燕兵敗被殺）。秦將王翦、蒙武在淮南大敗楚軍，昌文君戰死，項燕自殺，楚國滅亡。秦在楚地設立九江郡、長沙郡。公元前222年，王翦平定了江南地，降服越君，建立了會（古音guì，貴；現在多讀作kuài，快）稽郡。
滅楚之戰，是中國歷史上疲敵制勝的典型戰例。秦國大將王翦採取了養精蓄銳、伺機出擊的作戰方針。楚軍求勝心切，但與秦軍總是交不上鋒，最終鬥志逐漸消失殆盡。這場秦楚之戰是秦國消滅楚國的轉折點。然而熟悉楚國歷史的人都知道，楚國在戰國七雄中是最早實行變法圖強的國家之一，它甚至比秦國的商鞅變法還要早。戰國時代有兩句流傳極廣的話，叫「橫成則秦帝，從成即楚王」，意思是說，連橫成功則秦國稱帝，合縱成功則楚國稱王。可見，楚國曾經是戰國時代和秦國一樣強大的諸侯國。那麼幅員遼闊、實力強大的楚國為什麼會在短短三年內就被秦王趙政給消滅了呢？
筆者認為，楚國之亡至少有三個方面的原因：一是改革不力，二是政治腐敗，三是不明大勢。