在逼迫呂不韋飲鴆自殺之後，秦王趙政選取的主要助手是李斯。
李斯原是楚國上蔡（今河南上蔡）人，年輕時曾經在郡里做小吏。
有一次，李斯上廁所，看見廁所里的老鼠吃得很差，而且一看見人和狗就嚇得狼狽逃竄。後來，李斯到官府的糧倉里去，看見倉里的老鼠，住大房子，沒有驚擾，吃得好，且隨便吃，於是，大生感慨：一個人一生能不能成就一番事業，就像老鼠一樣，關鍵看他在什麼平台上（見吏舍廁中鼠食不潔，近人犬，數驚恐之。斯入倉，觀倉中鼠，食積粟，居大廡之下，不見人犬之憂。於是李斯乃嘆曰：「人之賢不肖譬如鼠矣，在所自處耳！」《史記·李斯列傳》）。
這就是李斯非常有名的「老鼠哲學」。「倉中鼠」的理想，顯露了李斯不甘貧賤，一心向上爬的願望。不少學者指出，李斯的「老鼠哲學」是自私哲學，確實非常正確。但是，李斯的「老鼠哲學」並非全無道理。平台對於實現一個人的人生價值的確很重要。這是李斯對人生的有效領悟。
「倉中鼠」的理想使李斯不再甘當一個小吏，他想干出一番事業來。因此，李斯辭去了職務，到齊國求學，拜荀卿為師。荀卿是當時著名的儒學大師，宣講孔子的學說，但是，他從當時的政治形勢出發，對孔子的儒學進行了改造。他的有些思想比較接近法家主張，主要研究如何治理國家，即所謂的「帝王之術」。
李斯學成之後，反覆思考應該到哪個國家才能幹出一番事業。經過對各國情況的具體分析和比較，他認為，楚王無所作為，其他各國也在走下坡路，而秦國在西方正蓄勢待發，所以他決定到秦國去（度楚王不足事，而六國皆弱，無可為建功者，欲西入秦。《史記·李斯列傳》）。臨行之前，荀卿問李斯為什麼要到秦國去，李斯回答：幹事業都有一個時機問題，現在各國爭雄，正是立功成名的大好機會。秦國雄心勃勃，意欲統一天下（今秦王欲吞天下，稱帝而治，此布衣馳騖之時而遊說者之秋也。《史記·李斯列傳》），到那裡可以大幹一場。人生在世，卑賤是最大的恥辱，窮困是莫大的悲哀。一個人總處於卑賤窮困的地位，令人譏笑。這是李斯對人生意義及榮辱問題的總的看法，也是他日後一切活動的出發點與歸宿，是他積極進取、乘時建功的動力，也是他日後陷入罪惡淵藪的源起。不逐名利、無所作為，不是讀書人的想法。所以，李斯告別了老師，到秦國實現自己的願望去了。
李斯準備入秦之時，正是秦莊襄王子楚時期，強秦統一天下的大勢已日趨明顯。李斯的選擇，顯示了其對戰國後期天下大勢的敏銳把握與判斷。
但是，李斯來到秦國時，正好趕上秦莊襄王去世，年僅十三歲的趙政繼位成了秦王。因秦王年幼，權力在太后趙姬和呂不韋手中握著。所以，精明的李斯立即投奔了呂不韋，做了呂不韋的門客。此時的呂不韋已是相國兼仲父，地位如日中天。李斯是有才之士，一個人懷才就像懷孕一樣，最終是無法隱瞞得住的。所以，李斯很快被呂不韋發現、重視，提升為侍從（不韋賢之，任以為郎。《史記·李斯列傳》），並因此得到了接觸秦王趙政的機會。
一次，他對秦王趙政說：凡是干成大事業的人，都必須要抓住時機。秦穆公時秦國雖然很強，但未能完成統一大業，原因是時機還不成熟。自秦孝公以來，周天子力量一天天衰落，各諸侯國之間連年戰爭，秦國乘機強大起來。現在秦國力量強大，大王賢德，消滅六國如同掃除灶上的灰塵那樣容易，正是完成帝業、統一天下的最好時機，千萬不能錯過（夫以秦之強，大王之賢，由灶上騷除，足以滅諸侯，成帝業，為天下一統，此萬世之一時也。《史記·李斯列傳》）。
李斯的見解得到了秦王趙政的賞識，因而被提拔為長史。
第二次見到秦王趙政的時候，李斯又提了一個建議，他說：秦國對六國的統一戰爭要兩手並用，一方面使用秦國強大的軍事力量，另一方面要不惜金錢，收買、賄賂、離間六國的君臣關係。就是邊用兵打，邊用錢砸，雙管齊下。趙政採納了他的建議，很奏效。於是，李斯又被秦王趙政從長史提拔為客卿（六國之人在秦擔任的高級顧問）。
但是，天有不測風雲，正當身為客卿、意氣風發的李斯要大展宏圖之時，他遭遇了「驅逐門」事件。