秦王政九年（前238），有人上書告發嫪毐是假宦官，常與太后私通，並且生了兩個兒子，都藏在宮中。嫪毐還和太后私下商議：假如秦王政去世，就立他和太后生的兒子繼承王位（與太后謀曰：「王即薨，以子為後。」《史記·呂不韋列傳》）。
西漢劉向的《說苑·正諫》說得更詳細：有一次，嫪毐和宮中的近臣遊戲、喝酒，喝得醉熏熏的，和別人爭起來。兩人爭得火了，嫪毐大怒，瞪著眼睛，大聲喝斥對方：我是秦王的假父，誰敢和我對抗？結果，和嫪毐吵架的這位官員回去報告了趙政，秦王趙政聽說之後，雷霆大怒（毐專國事，浸益驕奢，與侍中左右貴臣俱博飲酒醉，爭言而斗，瞋目大叱曰：「吾乃皇帝之假父也，窶人子何敢乃與我亢！」所與斗者走行白皇帝，皇帝大怒。向宗魯《說苑校證·正諫》，中華書局1987年版，本書凡引《說苑》，均為此本，不再一一註明）。
事後，嫪毐害怕秦王趙政殺了他，於是搶先發動叛亂，雙方在咸陽打起來。嫪毐戰敗，趙政將嫪毐車裂，將嫪毐和太后生的兩個兒子裝在袋子里活活摔死，並且把太后遷到萯陽宮軟禁起來（毐懼誅，因作亂，戰咸陽宮，毐敗，始皇乃取毐四支車裂之，取其兩弟囊撲殺之，取皇太后遷之於萯陽宮。向宗魯《說苑校證·正諫》）。
《說苑》是西漢所編訂的書，它的記載只能夠聊備一說。
《史記·呂不韋列傳》記載的是：秦王政九年，有人告發嫪毐長期與太后私通，並有如趙政去世即立嫪毐之子的約定。於是，秦王趙政下令立案調查嫪毐一案，並迅速查明了這件事的全部真相。
九月，秦王趙政夷嫪毐三族，殺了太后生的兩個兒子，同時把太后遷到雍地監視居住。同時，還把嫪毐的門客全部抄沒家產，遷往蜀地。
《史記·秦始皇本紀》記載的比《史記·呂不韋列傳》更翔實可信：秦王政九年四月，二十二歲的秦王趙政到達雍地，舉行加冠禮，佩帶了寶劍，正式宣布成人。按照秦法規定，秦王舉行加冠禮之後，就可以收回太后、相國手中的權力，全面行使王權。
長信侯嫪毐假借秦王玉璽與太后玉璽，調動軍隊，準備攻打住在蘄年宮的秦王趙政。趙政得到情報，命令相國呂不韋等人調動軍隊進攻嫪毐。雙方在咸陽城中大戰一場，殺了數百叛兵。所有平叛的人都賞了爵位，連參戰的宦官也不例外。嫪毐戰敗逃走之後，秦王趙政下令：誰活捉嫪毐，賞一百萬；誰殺了嫪毐，賞五十萬。重賞之下的秦國民眾被迅速動員起來，嫪毐和他手下的骨幹分子很快被抓捕。
秦王趙政對嫪毐等二十多名為首的叛亂分子施以車裂、梟首、夷三族的重刑，鎮壓了嫪毐之亂。嫪毐的門客也全部被抄了家產，流放蜀地（衛尉竭、內史肆、佐弋竭、中大夫令齊等二十人皆梟首。車裂以徇，滅其宗。及其舍人，輕者為鬼薪。及奪爵遷蜀四千餘家，家房陵。《史記·秦始皇本紀》）。
嫪毐叛亂集團中有衛尉、內史、佐弋、中大夫這樣的高官。衛尉是宮廷警衛隊長，內史是京城的最高行政主管。這說明嫪毐勢力的迅速膨脹，已經能夠吸引朝廷高官的「加盟」。
趙政親政之後遇到的第一件事就是嫪毐叛亂，從迅速調兵到處死嫪毐，僅用了數月時間，顯示了二十二歲的年輕君主剛毅果決的性格和強勢的作風。
嫪毐為什麼會叛亂呢？
第一，趙姬不懂政治。
按照秦法，趙政幼壯之年太后代行王權，太后是法定的最高統治者，是國家大政的最終決斷人。但是，太后掌管朝政只是應對秦王年幼的一種權宜之計。
趙姬身為太后，本應母儀天下，為天下做出表率。但是，她卻特別放縱自己的情慾，先找呂不韋，繼而是嫪毐，私生活確有不檢點之處。但是，此類事也因人而異，秦昭襄王的母親宣太后也曾經與義渠王長期私通，秦昭襄王並不著意。這說明趙政對此事特別較真，而且，嫪毐干預政治，這對趙政構成了威脅。
退一步說，即使有男寵，如果太后趙姬能夠保持低調，只讓嫪毐充當男寵，不讓他染指政治，不給他權力，嫪毐就不可能成為一個政治集團。這樣，嫪毐一事就不可能發展到不可收拾的地步，嫪毐的政治野心也不會惡性膨脹，更不會發動叛亂。
但是，趙姬是一個不懂政治的女人。她自恃自己是太后，為所欲為，不但讓嫪毐富，而且讓嫪毐貴。讓嫪毐專權朝政已經是一大敗筆了，還想在秦王趙政百年之後讓自己和嫪毐生的兒子當秦國的國君。這就不僅是干預朝政，而且是干預了秦國國君的繼承製，讓非嬴氏血統的人當嬴秦的國君。這是秦王趙政絕對不能允許的。
趙政舉行加冠禮之後，就可以親政了，太后必須還政於趙政。太后趙姬和男寵嫪毐應該懂得低調做人了。但是，恰在此時，嫪毐鋌而走險，發動叛亂，這完全是毫無勝算的行動，太后趙姬還支持他。這真是愚蠢到頂、糊塗到底！
第二，嫪毐害怕被殺。
嫪毐私通太后並與太后私生二子，是死罪；企圖在趙政去世之後立自己和太后的兒子繼承王位，也是死罪；多年來，嫪毐為非作歹、橫行不法，組建了一個龐大的政治集團，專擅朝政，更是死罪。所以，嫪毐非常明白：趙政一旦正式接管權力，第一個要剪除的肯定是他！嫪毐不想坐以待斃，發動叛亂是他的邏輯歸宿。
趙政的加冠禮讓嫪毐感到了恐慌。所以他想趁趙政在蘄年宮的時機發動叛亂，以求一逞。
嫪毐咎由自取，不足為惜。但是，趙姬以太后之尊淪落到被兒子軟禁，實在令人惋惜。
從這件謀反案的處理來看，秦王趙政處事果斷、手腕強硬。嫪毐陰謀篡權，實屬必殺之列，但是，撲殺母后所生的兩個幼弟卻有些過分，畢竟這是兩條無辜的生命。囚禁母后，則顯慮事不周。大概趙政對其母的作為惱怒至極，所以才有此舉。