自1998年起，美國中央情報局開始在阿富汗北部部署人員，向北方聯盟的領導人艾哈邁德·沙阿·馬蘇德（Ahmad shah Massoud）提供了一大筆經費，說服其調動軍隊參與抓捕或擊斃本·拉登行動。招募馬蘇德後，實施了一次針對本·拉登巡航導彈襲擊，但是此次襲擊以失敗告終。不過，按照本·拉登的安排，當時他應該在遭空襲地點會見二三百名基地組織成員。1999年，特種行動部成員秘密進入阿富汗境內，準備在捕獲本·拉登後利用沙漠飛機跑道返回，或者在美軍的部落盟友陷入絕境時利用該機場脫困。
「9·11事件」後，小布希總統決定消滅基地組織以及為其提供庇護的塔利班政權。美國中央情報局的反恐中心（CTC）制定了一項計畫，即派遣反恐中心的特種行動小組和特種部隊成員前往阿富汗多個地區，與北方聯盟以及其他阿富汗反對派共同作戰。這些小組由會說波斯語或達里語的軍官負責指揮，一名特別行動小組成員任副手。
9月26日晚，第一支「JAWBREAKER」小組，也被稱作北方聯盟聯絡小隊，抵達阿富汗北方的潘傑希爾峽谷。該小組的任務包括為美軍提供情報，支援北方聯盟，以及進行電訊情報搜集。同時，該小組還承擔了秘密行動任務：說服北方聯盟允許美軍進入該地區，並為北方聯盟提供經濟支持。
該小組向北方聯盟的最高領導人穆罕默德·法希姆·罕（Mohammad Fahim Khan）將軍提供了100萬美元，支持其軍隊準備參加後續的戰鬥。該小組還向北方聯盟的情報機構負責人提供了50萬美元，後又在10月中旬再次向法希姆將軍和北方聯盟外交部長阿卜杜拉·阿卜杜拉博士（Dr.Abdullah Abdullah）提供了170萬美元。上述提供的資金中，有75萬美元用於幫助法希姆的部隊提供軍事補給，25萬美元用於向戰場附近平民發放人道主義援助物資。另外，還有25萬美元準備支付給北方聯盟高級指揮官奧薩德·阿塔將軍（Osad Atta）。還有45萬美元用於北方聯盟情報機構的日常運營以及收買塔利班指揮官投靠北方聯盟。
2001年10月上旬，由美國中央情報局指揮的ECHO小隊在阿富汗南部與哈米德·卡爾扎伊會面。卡爾扎伊曾是一名很有名望的部族領袖，後被迫逃離阿富汗，並在巴基斯坦組織力量抵抗塔利班組織。卡爾扎伊是第一位與美國合作的普什圖族領導人，在阿富汗南部共同建立抵抗組織。在此次會面中，ECHO小隊和卡爾扎伊籌劃支持其重返阿富汗，並安排向卡爾扎伊的支持者空投武器彈藥。
美國中央情報局還向南部地區的反塔利班組織援助AK-47突擊步槍和其他輕武器以及服裝和食品。這些接受援助的組織包括卡爾扎伊的部隊和前坎大哈省長領導的武裝組織。除此之外，中央情報局還與其他部族領導人建立聯繫，提供武器、資金，並輸送其他利益，以勸說其加入反塔利班陣營。中央情報局人員還利用金錢引誘和威脅手段，爭取塔利班組織中持不同政見的指揮官叛變。
在阿富汗實施的定點清除行動成敗兼有。2002年5月，阿富汗前總理、強硬派伊斯蘭組織領導人古勒卜丁·希克馬蒂亞爾（Gulbuddiyar）遭到「捕食者」無人機發射的「地獄火」導彈襲擊。希克馬蒂亞爾計畫襲擊卡爾扎伊政府以及卡爾扎伊本人。這枚「地獄火」導彈未能擊斃希克馬蒂亞爾本人，但是擊斃了多名隨從人員。一名政府官員稱，該導彈瞄準的是該組織多名成員，而非僅針對希克馬蒂亞爾一人，因此「不幸地」使希克馬蒂亞爾逃過一劫。
2009年和2010年間，美國方面在阿富汗成功地實施了200餘次無人機空襲，2011年這一數字為300次。2012年空襲次數上升至506次。2012年7月，一次空襲擊斃了3名塔利班領導人，並摧毀了三人乘坐的SUV汽車，阻擋該車行進的平民也未能倖免。2012年9月庫納爾省瑪拉瓦拉縣的一次空襲中，兩名塔利班指揮官被擊斃，此二人曾使用路邊炸彈破壞當地秩序，並威脅殺死向美軍提供協助的阿富汗人。
除了使用「捕食者」無人機發動空襲之外，美軍和阿富汗政府軍也會採用收買塔利班武裝分子或者對其發動地面進攻。有報道稱，2010年年初，美國陸軍突擊隊、海豹突擊隊以及中央情報局的行動部門派出多個小隊秘密實施「獵殺-捕俘任務」（Kill-Capture Mission）——一次行動捕獲一名或兩名武裝分子。根據一份報告的記載，過去一年多時間，這些突擊小隊的數量就從2009年的4支增加到了2011年的20支，小隊的人數規模從10人至200人不等。2010年4月24日至2011年4月15日期間，美國特種部隊在阿富汗實施了11500次行動，擊斃或俘獲1500名叛軍領導人，捕獲8000名叛軍成員，並擊斃了3200人。
除此之外，中央情報局在獲得了小布希總統的授權後，培訓並部署了總規模為3000人，主要由阿富汗人組成的准軍事力量，這些人員組成的隊伍被稱作「反恐追剿隊」（terterrorism Pursuit Teams）。其中的一支武裝被稱作「帕蒂塔防衛軍」（Paktita Dense Force），是「美國中央情報局訓練的六支阿富汗軍隊之一，在阿富汗全境對武裝分子實施特種行動」。該武裝部隊最初被用於獵殺或緝捕塔利班叛軍分子，不過也被用於執行和平行動或越境進入巴基斯坦實施行動。
還有一支武裝力量被稱為「霍斯特守備軍」（Khost Prote Force），據稱也是「美國中央情報局訓練的准軍事武裝，十多年來一直在巴基斯坦邊境地區實施行動」。2014年10月的一次行動中，該武裝突襲了一處據稱藏匿自殺式襲擊者的房屋，擊斃三人。當時，這些武裝力量的指揮權已經計畫於2015年移交給阿富汗國家安全局（ANDS）。