兩年時間彈指匆匆一揮，在這兩年時間內，大明王朝似乎已經默認了護龍軍在遼東稱王稱霸的存在，只因為形勢比人強，洪承疇手中十三萬大軍被葬送後，大明上下就再也沒有力量去向護龍軍發起挑戰了，就連一向心高氣傲的崇禎皇帝朱由檢也不再嚷嚷著如何去收服山海關、平定遼東的大計。
在明軍山海關外大敗，主力大軍付之一炬後，各地或投降或蟄伏的農民起義軍再次趁勢而起。本來，如李闖之流，早就應該在兩年前的明軍圍剿中葬身商洛山的，只是護龍軍出兵遼東，迫使朱由檢將洪承疇、孫傳庭等軍全都北調去防備護龍軍，這才讓李闖有喘息之機，並且在商洛山中屯兵練兵，積蓄力量。
後世歷史學家很多人都認同這個觀點：護龍軍之所以選擇在那個時間點出兵遼東，其實也是為了迫使明軍剿滅農民軍的軍事行動流產，甚至有一些證據表明在諸路農民軍都有著護龍軍的影子。
十幾年的造反磨礪和訓練，已經讓李自成和張獻忠之流真的從業餘走向了專業，變成了專業造反戶，幾次失敗後，他們終於在這一次掀起了顛覆明王朝的滔天巨浪！
崇禎十二年張獻忠在谷城（位於湖北襄陽）再次反叛，而李自成也即刻從商洛山中率數千人馬殺出。
崇禎十三年，河南大旱，李自成趁楊嗣昌的明軍主力在四川追剿張獻忠之際入河南，收留饑民。
向之朽貫紅粟，賊乃藉之，以出示開倉而賑饑民。遠近饑民荷鋤而往，應之者如流水，日夜不絕，一呼百萬，而其勢燎原不可撲。
自此李自成軍隊發展到數萬，提出「均田免賦」口號，即民歌之「迎闖王，不納糧」。
崇禎十四年正月二十日李自成攻克洛陽，殺萬曆皇帝的兒子福王朱常洵，據說他從福王后園弄出幾頭鹿，與福王的肉一起共煮，名為「福祿宴」，與將士們共享。
而後李自成發藩邸及巨室米數萬石、金錢數十萬賑饑民，壯大自己的聲勢，並自稱「奉天倡義文武大元帥」，學的是龍辰的那一套。
崇禎十四年二月初，李自成趁明軍驚魂未定之時，長途奔襲，意圖攻下河南省城開封。開封守將高名衡、陳永福、王燮、黃澍等人竭力抵抗，農民軍受到重創，李自成被箭射傷左目。
二月十九日撤兵。是年十二月二十三日，農民軍第二次圍攻開封，再次遇到了頑強抵抗，開封的鉅賈巨族，各送餅千百不等。次年正月十五日，李自成再次撤軍。
這一年半之內李自成三圍省城開封，崇禎十五年四月李自成第三次包圍開封，使得開封形成了一座孤城。九月十五日黃河決口，十六日洪水首先沖開曹門，然後四門皆被沖開，城中平民遇難者甚眾。日後李自成部先後殺陝西總督傅宗龍、汪喬年，李自成部隊日益壯大。
李自成刻苦簡樸，據說不好酒色，脫粟粗糲，與其下共甘苦。
所為闖王者，躬步拜如常卒，衣帽不異人，故軍中亦無識之者。
李自成在襄陽稱「新順王」，招撫流亡的貧苦農民，給牛種，賑貧困，畜孽生，務農桑，又募民墾田，收其籽粒以餉軍。並且全力招收人馬，準備著下一次出征，而目標，直指北京！
另一路的張獻忠也混的風生水起，他在谷城再次反叛後，暴民很快打垮守備谷城官軍，殺了縣令阮之鈿和巡按御史林銘球，拆毀城垣，劫庫縱囚。
明監軍道張大經和馬廷寶、徐起祚被迫投降。張獻忠離開谷城時，把官府上下大小官員向他索賄的名單、數字和時間，都詳細地寫在城內外的牆壁上，使百姓看清了明朝政治的腐朽。
張獻忠再起時，羅汝才、馬守應部也起而響應，併到谷城與張獻忠會合。隱伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，經湖北鄖、均地區進入河南。農民起義的烽火，又一次在中原大地上熊熊燃燒起來。
熊文燦得知農民軍再起的消息，立即調左良玉和羅岱領兵追剿。張獻忠將大軍埋伏在房縣以西的羅猴山，張網布陣，並派出一支隊伍佯攻敗退，引誘官軍入山，伏兵圍攻，官軍一萬多人全部潰散，羅岱被活捉，左良玉丟盔棄甲，伏鞍而逃，連軍符印信也丟失了。
崇禎帝一怒之下，撤了熊文燦的職，並予逮殺；左良玉降三級，帶罪隨軍立功。接著，改派大學士、兵部尚書楊嗣昌督師，總督以下並聽節制，再次展開對農民軍的大規模圍剿。（至於朱由檢為什麼不殺左良玉，因為左良玉軍紀軍風並不是怎麼好，是個刺頭，朱由檢挑著殺人也是欺軟怕硬。）
楊嗣昌一到襄陽，就拋出他策劃的「四正」、「六隅」、「十面張網」的戰略。
隨後會師十萬，並檄河南、四川、陝西、鄖陽諸撫鎮將領，分扼衝要，主要任務是全力圍剿張獻忠和李自成。起初，張獻忠不了解情況，接連失利，非常被動。後來通過情報摸清了官軍底細，他說服羅汝才，兩軍聯合，加強了義軍的力量。
農民軍「以走制敵」、「避實擊虛」、出沒無常的戰術對付官軍。
同時，張獻忠加強了情報工作，派出很多機靈的軍士扮成商人小販，四處探聽消息。老百姓也常把官軍的動向告訴農民，還常給張獻忠的隊伍做嚮導。因此，張獻忠才能及時掌握敵情，迅速採取軍事行動，打得官軍措手不及。然後迅速轉移，使官軍摸不清義軍的去向，難以追擊。官軍的主力部隊不是撲空，就是遭到埋伏而損兵折將。但是，農民軍被困在官軍的包圍圈裡非常不利，隨時都有被圍殲的危險。為此，張獻忠認為必須徹底粉碎官軍的圍剿計畫，跳出圈外去作戰，才能更有力地打擊官軍。
崇禎十三年閏正月，張獻忠在枸坪關被左良玉擊敗，率部突入四川。入川途中，在太平縣的瑪瑙山又受到鄭崇儉和左良玉的夾擊，傷亡慘重。接著又受到湖廣軍、四川軍和陝西軍的追擊堵截，農民軍連受重創，退居興安歸州山中，又被左良玉等軍圍住，義軍陷於困境。
為此，張獻忠利用楊嗣昌和左良玉的矛盾，派人攜重寶賄左良玉，說：「獻忠在，故公見重。公所部多殺掠，而閣部猜且專。無獻忠，即公滅不久矣。」這也難怪，老朱家確實有著殺功臣的優良傳統，再加上如今的楊嗣昌已經先後構陷了幾名大將，弄得明軍將領人心惶惶。因此左良玉鬥志鬆懈，張獻忠乘機收聚散亡，在山民的幫助下，走出興安，與羅汝才等部會合。
張獻忠又利用四川巡撫邵捷春和楊嗣昌之間的矛盾，集中兵力，猛攻邵捷春防守的新寧（今四川開江）。邵捷春根本沒有想到農民軍如此神速，官軍一觸即潰。農民軍突破新寧防線後，順利地進入了四川。義軍的入川，打破了楊嗣昌的圍剿計畫，並在軍事上也從防禦轉入了進攻。楊嗣昌剛愎自用，滿以為官軍已把張獻忠、羅汝才等部包圍在鄂、川、陝三省交界地區，勝利在握了。但實際上是「總督之令不能行於將帥，將帥之令不能行於士卒」。張獻忠盡量避免與官軍打陣地戰，而採取「以走制敵」的策略，一晝夜能行三百餘里，快速流動，常常把官軍搞得顧此失彼，腹背受敵，疲於奔命。
崇禎十三年十二月，楊嗣昌眼看無法消滅義軍，就採用「招撫」辦法，妄圖分化瓦解。他宣布赦免羅汝才罪，歸降者授以官職，唯不赦張獻忠，有能擒獲張獻忠者賞萬金，封侯爵。但第二天楊嗣昌駐地的牆壁上就出現「有能斬督師來獻者，賞銀三錢」的布告。農民軍針鋒相對的回擊，使得楊嗣昌非常沮喪，並懷疑左右都通義軍。
崇禎十四年正月，張獻忠已在四川轉戰了近半年。這時，義軍在開縣黃陵城被官軍左良玉部追及，左部參將劉士傑、游擊郭開力立即出戰，農民軍以逸待勞，張獻忠抽出一支精兵繞到官軍後方出擊。左良玉逃走，劉士傑、郭開力被擊斃，官軍將士死傷過半，農民軍獲得全勝。
接著，張獻忠揮師出川，一晝夜急行軍，兵鋒直指鄂中。當義軍到達當陽時，駐守的官軍還在睡夢之中。張獻忠還作了一首歌謠嘲笑官軍：「前有邵巡撫（邵捷春），常來團轉舞；後有廖參軍（廖大亨），不戰隨我行。好個楊閣部（楊嗣昌），離我三天路！」
二月，張獻忠率部攻克襄陽。襄陽是明朝的軍事重鎮，軍需餉銀，都聚集在城內。張獻忠以所獲餉銀，分十萬兩賑濟饑民，並將襄王朱翊銘和貴陽王朱常法等處死。農民軍受到百姓的擁護，歡聲雷動。至此，張獻忠完全粉碎了楊嗣昌的「四正六隅」計畫，徹底摧毀了他所謂的「十面網」。楊嗣昌聽說張獻忠揮軍出川，急忙逃回宜昌。在沙市他得知李自成攻破洛陽，殺了福王的消息，自知死罪難逃，因而憂懼而死。
左良玉被削職，帶罪領兵。
義軍接著又渡長江攻下樊城，與羅汝才合兵北上。四月，攻應山不下，轉攻隨州，克之。六月，張獻忠率部打南陽，東略信陽。七月，張獻忠又陷鄖西，至信陽。
楊嗣昌死後，崇禎帝命陝西三邊總督丁啟睿接任督師，繼續圍剿義軍。原在一邊觀望不戰的左良玉，亦率部前來追擊張獻忠。秋八月張獻忠在信陽為左良玉部所敗，帶