正當胡適赴歐洲遊說期間，蔣介石和國民政府連續致電胡適，敦請他出任駐美大使。胡適頗有些躊躇。他曾經打定主意20年不談政治，20年不入政界。他的夫人江冬秀也總是勸他不要走上政治的路上去。這一年恰恰是他們結婚20年。這20年中，胡適早談政治了；政界雖然也沾些邊，卻始終不曾正式出山做官。現在出山，覺得對不住妻子；但是國難當頭，眼見民族危機，炎黃子孫能不勉力奔走嗎?經過反覆考慮之後，胡適還是複電政府，答應出任。電文略謂：
國家際此危難，有所驅策，義何敢辭。唯自審廿余年閑懶已慣，又素無外交經驗，深恐不能擔負如此重任，貽誤國家，故遲疑至今，始敢決心受命。①
同時，給夫人寫信說：
那20年中「不談政治」一句話是早就拋棄的了。「不入政界」一句話，總算不曾放棄。……今日以後的20年，在這大戰爭怕不可避免的形勢里，我還能再逃避20年嗎?……我只能鄭重向你再發一願：至遲到戰爭完結時，我一定回到我的學術生活去。②
9月17日，國民政府發表特任胡適為中華民國駐美利堅特命全權大使。10月5日，胡適赴華盛頓就任。這是他平生第一次當官，是在國家民族最困難的時期，當最困難的官。他曾作白話小詩一首，其詞云：
偶有幾莖白髮，心情微近中年。
做了過河卒子，只能拚命向前。③
當時正是廣州陷落，武漢失守的危急時刻，胡適以一介書生，擔當駐美大使的重任，就任後即致電行政院長孔祥熙，表示「外交至重要，當以全副精神應付」。
後來，又在給江冬秀的信中說：「我是為國家的事來的，吃點苦不要緊。我屢次對你說過：『留得青山在，不怕沒柴燒』，國家是青山，青山倒了，我們的子子孫孫都得做奴隸。」④這種以國家民族為重，拚命向前，吃苦效力的精神，自屬難能可貴。
就職伊始，國內因戰事節節失利，和戰問題又起，主和派大有市場，並且都把希望寄托在美國出面「主持和平」上。10月18日，胡適收到蔣介石致羅斯福總統的電報，內稱：
日本似知武力無法解決問題，一再央請德意調停和平(按，此是面子話)；但中國人民深信惟有美國政府為惟一可以為獲取公正和平之領導者；如美國有意發起邀集有關國家舉行謀致遠東永久和平之會議——如華盛頓會議之先例，此正其時。
⑤
16日，蔣介石又致電胡適，希望美英「合作干涉」。翁文灝致胡適的信中則說，「言和之事不但孔王二公(按，即行政院長孔祥熙、外交部長王寵惠)對合眾社記者談話盼美總統調停而已，且聞某要員(文官)已派人在上海與日人板西談判」，翁自己也認為：
蓋目前僅賴「抗戰必勝」之信念實猶不足。……實際出路，似又莫如由美國嚴重壓迫日本，聯絡英法，召開會議，共圖解決。國命存亡，關係至巨，兄能否與美國要人面商具體辦法，以達救國目的。⑥
由此可見國內主和空氣之一斑。
自日本侵華以來，胡適對國際局勢十分關心。他多年主張和平交涉，是希望得一個喘息備戰的機會。1935年6月，他曾與友人通訊，評論形勢，估計兩種情況以為決定國策的方針：
(一)在最近期間，日本獨霸東亞，唯所欲為，中國無能抵抗，世界無能裁判。這是毫無可疑的眼前局勢。
(二)在一個不很遠的將來，太平洋上必有一度最慘的國際大戰，可以作我們翻身的機會，可以使我們的敵人的霸權消滅。這也是不很可疑的。⑦
以這種分析和預見為前提，故胡適主和以待變，應該說是有他的理由的。而他審察世界兩三年來的情勢，已經完全改變了主和的立場。7月30日在倫敦，他曾給傅斯年一信，已經提出「國事至此，除『苦撐待變』一途，別無他法」。⑧10月20日，他便向蔣介石電陳「和談比戰爭更難百倍」的意見，反對和談，指出：
美蘇兩國均不願中國講和。就目前情形論，此言已得印證不容再有存疑。蘇俄不願我談和，故以武器助我。美國不願我潰敗，故願經濟援助。故就我國現狀言：
惟有等待時勢演變。⑨
他所提出的「苦撐待變」的主張，對世界形勢及我國抗戰前途的分析，大致是切合實際的，對國內和談妥協的空氣有所抑制。12月29日，胡適又致電汪精衛，反對他的和談路線。電文如下：
鐵如兄親譯請轉汪院長：上月曾由翁詠霓兄詳陳和戰問題之鄙見。此時國際形勢果好轉，我方更宜苦撐，萬不可放棄18個月的犧牲。適6年中不主戰，公所深知。
今日反對和議，是為國家百年設想，乞公垂聽。適。⑩
但這時汪精衛已經秘密離開重慶，潛往河內轉香港，已發表了向日寇投降的「艷電」，無法挽救了。
胡適接任大使時，既無外交經驗，也無外交天才，他又是一個最不願意向任何人或任何方面作任何請求的人。他只是一個書生，主張一種「誠實與公開」的外交，或所謂「水鳥式」外交，卻居然以他的誠懇態度和學問聲望，受到美國朝野的敬重，完成了他肩負的外交使命。
他所完成的第一大使命，是在武漢淪陷後不久，促成美國政府給予我國2500萬美元的第一次借款，即「桐油借款」。現在看來，這數目不算大，但在當時卻是國際間相當大的一筆貸款了，而對於當時萬分困難的國民政府，更無疑是一針強心劑，對我國的士氣民心也起了相當的鼓舞作用。那時的美國政府，受中立法案的限制，我國原任駐美使節是一位老外交家，曾多次向美交涉借款，迄無成就；而胡適就任短期內便告成功。後來又簽訂了「滇錫借款」的合同。由此可以想見，他配合專責談判者作了何等艱難的努力，也可見美國政府對這位「書生大使」的相當尊重。
那時，羅斯福總統晝夜忙碌，許多盟國大使很難有晉見的機會；而胡適卻得到他的相當敬重與信賴，晉謁晤談也頗多便利。1941年10月，日本東條內閣成立，派野村、來棲赴美國，以談判遮人耳目，實則加緊對美作戰的準備。在這緊急時刻，胡適多次拜謁羅斯福，就遠東局勢的最近發展情形交換信息。12月6日，他在紐約演說，得到華盛頓電話：羅斯福總統約見。胡適當晚返回，7日上午至白宮，羅斯福見面便說：美國已拒絕日本的要求，從此太平洋上隨時有發生戰爭的可能。
胡適回到雙橡園中國使館，剛坐上飯桌，電話鈴又響了，羅斯福親自打來電話，告訴胡適說：「日本飛機已在轟炸珍珠港。」太平洋戰爭爆發了!胡適聞訊，真為國家民族鬆了一口氣，他提出「苦撐待變」已經四年，至此總算實現「變」了。
胡適作大使，最大的努力，還是堅持到各地巡迴演說。他熟悉美國的歷史，了解美國的民情，又頗擅長演說，所以能贏得美國朝野的普遍同情。如有一次，胡適在紐約市哈摩尼俱樂部演講，講題是「北美獨立戰爭與中國抗日戰爭」。他根據美國的歷史及康奈爾留學時遊覽獨立戰爭戰場的經驗，把美國的獨立戰爭與中國的抗日戰爭相比較。他說：美國的成功，一方面是由於華盛頓領導軍民艱苦奮鬥，不怕犧牲，誓達獨立目標的決心和行動；一方面是得到了法國對美國的精神和物質援助。中國的抗戰與美國獨立戰爭，在歷史的背景上雖有若干不同，但兩者艱苦奮鬥的精神與誓求獨立自由的目標卻是相同的。因此，中國期待美國友人的援助，而美國也有積極支持中國抗戰的義務。胡適又說：華盛頓當年在佛爾居山谷苦戰，需要用七輛車滿載鈔票才可換得一車麥粉；而中國今日情形還未有如此惡劣!如有美國的援助，中國抗戰必定勝利成功。他這篇演說，後來又在別的重要場合講過，被人稱之為「佛爾居山谷」演說。這佛爾居山谷的演說，還有一個中美人民友誼的動人故事：1938年12月5日，胡適在一個午餐會上演說，講到美國獨立戰爭最初的困難，說1777年12月17日，華盛頓領導的軍隊退至佛爾居山谷時，兵士衣履皆破，往往赤腳趕路，流的血灑在雪地上。他怕人家說他賣弄自己的記憶力，故解釋說：「我記得這個日子(12月17日)，因為那是我的生日。」當日演說後，胡適因心臟病住進醫院。而當時在座的客人Ylayier，回家對他的夫人說，「中國新大使的生日和我同一天。等他生日我們送點花去。」後來聽說胡適病了，到生日的那天，托李國欽送了一張百美元的支票，由胡適把這錢捐給美國的「醫藥助華會(ABMAC)」，胡適自己也捐了一百元，李國欽也捐了一百元。不幸第二年這位Ylayier死了。到12月17日，他的夫人又送一百美元來，紀念她丈夫的生日，胡、李二人也各捐一百元；第三年四年亦如此。連續四年中，ABMAC共收得一千二百元。這是胡適演說中一句閑話引出的一則佳話。
後來，胡適又因心臟病住院70多天，體質轉差，卻仍經常赴外地演說。