維多利亞死後，他想回到翡冷翠，把「他的疲勞的筋骨睡在他的老父旁邊」。（一五五二年九月十九日米開朗基羅致瓦薩里書）當他一生侍奉了幾代的教皇之後，他要把他的殘年奉獻給神。也許他是受著女友的鼓勵，要完成他最後的意願。一五四七年一月一日，維多利亞．科隆娜逝世前一月，他奉到保羅三世的敕令，被任命為聖彼得大寺的建築師兼總監。他接受這委任並非毫無困難；且亦不是教皇的堅持才使他決心承允在七十餘歲的高年，去負擔他一生從未負擔過的重任。他認為這是神的使命，是他應盡的義務：「許多人以為——而我亦相信——我是由神安放在這職位上的，」他寫道，「不論我是如何衰老，我不願放棄它；因為我是為了愛戴神而服務，我把一切希望都寄託在他身上。」（一五五七年七月七日米氏致他的侄兒萊昂納多書）
對於這件神聖的事業，任何薪給他不願收受。
在這樁事情上，他又遇到了不少敵人：第一是桑迦羅一派，這是安東尼奧．達．桑迦羅，一五三七年至一五四六年他死時為止，一直是聖彼得的總建築師。他一向是米開朗基羅的敵人，因為米氏對他不留餘地。為了教皇宮區內的城堡問題，他們兩人曾處於極對立的地位，終於米氏把桑迦羅的計劃取消了。後來在建造法爾內塞宮邸時，桑迦羅已造到二層樓，一五四九年米氏在補成時又把他原來的圖樣完全改過。如瓦薩里所說的，此外還有一切辦事員、供奉人、工程承造人，被他揭發出許多營私舞弊的劣跡，而桑迦羅對於這些卻假作癡聾不加聞問。「米開朗基羅，」瓦薩里說，「把聖彼得從賊與強盜的手中解放了出來。」
反對他的人都聯絡起來。首領是無恥的建築師南尼．迪．巴喬．比焦，為瓦薩里認為盜竊米開朗基羅而此刻又想排擠他的。人們散布謊言，說米開朗基羅對於建築是全然不懂的，只是浪費金錢，弄壞前人的作品。聖彼得大寺的行政委員會也加入攻擊建築師，於一五五一年發起組織一個莊嚴的查辦委員會，即由教皇主持；監察人員與工人都來控告米開朗基羅，薩爾維亞蒂與切爾維尼兩個主教又袒護著那些控訴者。切爾維尼主教即未來的教皇馬爾賽魯斯二世。米開朗基羅簡直不願申辯：他拒絕和他們辯論。——他向切爾維尼主教說：「我並沒有把我所要做的計劃通知你，或其他任何人的義務。你的事情是監察經費的支出。其他的事情與你無干。」（據瓦薩里記載）——他的不改性的驕傲從來不答應把他的計劃告訴任何人。他回答那些抱怨的工人道：「你們的事情是泥水工，斫工，木工，做你們的事，執行我的命令。至於要知道我思想些什麼，你們永不會知道；因為這是有損我的尊嚴的。」（據博塔裡記載）
他這種辦法自然引起許多仇恨，而他如果沒有教皇們的維護，他將一刻也抵擋不住那些怨毒的攻擊。一五五一年調查委員會末次會議中，米開朗基羅轉向著委員會主席尤里烏斯三世說：「聖父，你看，我掙得了什麼！如果我所受的煩惱無裨我的靈魂，我便白費了我的時間與痛苦。」——愛他的教皇，舉手放在他的肩上，說道：「靈魂與肉體你都掙得了。不要害怕！」（據瓦薩里記載）因此，當尤里烏斯三世崩後，切爾維尼主教登極承繼皇位的時候，他差不多要離開羅馬了。教皇保羅三世死於一五四九年十一月十日；和他一樣愛米開朗基羅的尤里烏斯三世在位的時間是一五五〇年二月八日至一五五五年三月二十三日。一五五五年五月九日，切爾維尼大主教被選為教皇，名號為馬爾賽魯斯二世。他登極只有幾天；一五五五年五月二十三日保羅四世承繼了他的皇位。但新任教皇馬爾賽魯斯二世登位不久即崩，保羅四世承繼了他。最高的保護重新確定之後，米開朗基羅繼續奮鬥下去。他以為如果放棄了作品，他的名譽會破產，他的靈魂會墮落。他說：「我是不由自主地被任命做這件事情的。八年以來，在煩惱與疲勞中間，我徒然掙扎。此刻，建築工程已有相當的進展，可以開始造穹窿的時候，若我離開羅馬，定將使作品功虧一簣：這將是我的大恥辱，亦將是我靈魂的大罪孽。」（一五五五年五月十一日米氏致他的侄兒萊昂納多書）一五六〇年，受著他的朋友們的批評，他要求「人們答應卸掉他十七年來以教皇之命而且義務地擔任的重負」。——但他的辭職未被允准，教皇保羅四世下令重新授予他一切權宜。——那時他才決心答應卡瓦列里的要求，讓穹窿的木型開始動工。至此為止，他一直把全部計劃隱瞞著，不讓任何人知道。
他的敵人們絲毫不退讓；而這種鬥爭，有時竟是悲劇的。一五六三年，在聖彼得工程中，對於米開朗基羅最忠誠的一個助手，加埃塔被抓去下獄，誣告他竊盜；他的工程總管切薩雷又被人刺死了。米開朗基羅為報復起見，便任命加埃塔代替了切薩雷的職位。行政委員會把加埃塔趕走，任命了米開朗基羅的敵人南尼．迪．巴喬．比焦。米開朗基羅大怒，不到聖彼得視事了。於是人家散放流言，說他辭職了；而委員會迅又委任南尼去代替他，南尼亦居然立刻做起主人來。他想以種種方法使這八十八歲的病危的老人灰心。可是他不識得他的敵人。米開朗基羅立刻去見教皇；他威嚇說如果不替他主張公道他將離開羅馬。他堅持要作一個新的偵查，證明南尼的無能與謊言，把他驅逐。米開朗基羅逝世後翌日，南尼馬上去請求科斯梅大公，要他任命他繼任米氏的職位。這是一五六三年九月，他逝世前四個月的事情。——這樣，直到他一生的最後階段，他還須和嫉妒與怨恨爭鬥。
可是我們不必為他抱憾。他知道自衛；即在臨死的時光，他還能夠，如他往昔和他的兄弟所說的，獨個子「把這些獸類裂成齏粉」。
在聖彼得那件大作之外，還有別的建築工程占據了他的暮年，如京都大寺——米開朗基羅沒有看見屋前盤梯的完成。京都大寺的建築在十七世紀時才完工的。聖瑪利亞．德利．安吉利教堂——關於米開朗基羅所建的教堂，今日毫無遺跡可尋，它們在十八世紀都重建過了。翡冷翠的聖羅倫佐教堂——人們把教堂用白石建造，而並非如米開朗基羅原定的用木材建造。皮阿門，尤其是翡冷翠人的聖喬凡尼教堂，如其他作品一樣是流產的。
翡冷翠人曾請求他在羅馬建造一座本邦的教堂；即是科斯梅大公自己亦為此事寫了一封很恭敬的信給他；而米開朗基羅受著愛鄉情操的激勵，也以青年般的熱情去從事這件工作。一五五九——一五六〇年間。他和他的同鄉們說：「如果他們把他的圖樣實現，那麼即是羅馬人、希臘人也將黯然失色了。」——據瓦薩里說，這是他以前沒有說過以後亦從未說過的言語；因為他是極謙虛的。翡冷翠人接受了圖樣，絲毫不加改動。米開朗基羅的一個友人，蒂貝廖．卡爾卡尼在他的指導之下，作了一個教堂的木型：——「這是一件稀世之珍的藝術品，人們從未見過同樣的教堂，無論在美，在富麗，在多變方面。人們開始建築，花了五千金幣。以後，錢沒有了，便那麼中止了，米開朗基羅感到極度強烈的悲痛。」（瓦薩里記載）教堂永遠沒有造成，即是那木型也遺失了。
這是米開朗基羅在藝術方面的最後的失望。他垂死之時怎麼能有這種幻想，說剛剛開始的聖彼得寺會有一天實現，而他的作品中居然會有一件永垂千古？他自己，如果是可能的話，他就要把它們毀滅。他的最後一件雕塑翡冷翠大寺的《基督下十字架》，表示他對於藝術已到了那麼不關心的地步。他的所以繼續雕塑，已不是為了藝術的信心，而是為了基督的信心，而是因為「他的力與精神不能不創造」。一五五三年，他開始這件作品，他的一切作品中最動人的；因為它是最親切的：人們感到他在其中只談到他自己，他痛苦著，把自己整個地沉入痛苦之中。此外，似乎那個扶持基督的老人，臉容痛苦的老人，即是他自己的肖像。但當他完成了他的作品時，他把它毀壞了。（一五五五年事）「他將完全把它毀壞，假若他的僕人安東尼奧不請求賜給他的話。」蒂貝廖．卡爾卡尼從安東尼奧那裡轉買了去，又請求米開朗基羅把它加以修補。米開朗基羅答應了，但他沒有修好便死了。
這是米開朗基羅在垂死之年對於藝術的淡漠的表示。
自維多利亞死後，再沒有任何壯闊的熱情燭照他的生命了。愛情已經遠去：「愛的火焰沒有遺留在我的心頭，最重的病（衰老）永遠壓倒最輕微的：我把靈魂的翅翼折斷了。」（詩集卷八十一，約於一五五〇年左右）他暮年時代的幾首詩，似乎表現火焰並不如他自己所信般的完全熄滅，而他自稱的「燃過的老木」有時仍有火焰顯現。
他喪失了他的兄弟和他的最好的朋友。盧伊吉．德爾．里喬死於一五四六年，皮翁博死於一五四七年，他的兄弟喬凡．西蒙尼死於一五四八年。他和他的最小的兄弟西吉斯蒙多一向沒有什麼來往，亦於一五五五年死了。他把他的家庭之愛和暴烈的情緒一齊發洩在他的侄子——孤兒——們身上，他的最愛的兄弟博納羅托的孩子們身上。他們是一男一女，男的即萊昂納多，女的叫切卡。米開朗基羅把切卡送入修道院，供給