對於一切事物和對於他自己的憎厭，把他捲入一五二七年在翡冷翠爆發的革命漩渦中。
米開朗基羅在政治方面的思想，素來亦是同樣的猶豫不決，他的一生、他的藝術老是受這種精神狀態的磨難。他永遠不能使他個人的情操和他所受的梅迪契的恩德相妥協。而且這個頑強的天才在行動上一向是膽怯的；他不敢冒險和人世的權威者在政治的與宗教的立場上鬥爭。他的書信即顯出他老是為了自己與為了家族在擔憂，怕會干犯什麼，萬一他對於任何專制的行為說出了什麼冒昧的批評，一五一二年九月書信中說及他批評梅迪契的聯盟者、帝國軍隊劫掠普拉託事件。他立刻加以否認。他時時刻刻寫信給他的家族，囑咐他們留神，一遇警變馬上要逃：「要像疫癘盛行的時代那樣，在最先逃的一群中逃……生命較財產更值價……安分守已，不要樹立敵人，除了上帝以外不要相信任何人，並且對於無論何人不要說好也不要說壞，因為事情的結局是不可知的；只顧經營你的事業……什麼事也不要參加。」（一五一二年九月米氏致弟博納羅托書）
他的弟兄和朋友都嘲笑他的不安，把他當作瘋子看待。一五一五年九月米氏致弟博納羅托書：「我並非是一個瘋子，像你們所相信的那般……」、「你不要嘲笑我，」米開朗基羅悲哀地答道，「一個人不應該嘲笑任何人。」（一五一二年九月十日米氏致弟博納羅托書）
實在，他永遠的心驚膽戰並無可笑之處。我們應該可憐他的病態的神經，它們老是使他成為恐怖的玩具；他雖然一直在和恐怖戰鬥，但他從不能征服它。危險臨到時，他的第一個動作是逃避，但經過一番磨難之後，他反而更要強制他的肉體與精神去忍受危險。況他比別人更有理由可以恐懼，因為他更聰明，而他的悲觀成分亦只使他對於義大利的厄運預料得更明白。——但要他那種天性怯弱的人去參與翡冷翠的革命運動，真需要一種絕望的激動，揭穿他的靈魂底蘊的狂亂才有可能呢。
這顆靈魂，雖然那麼富於反省，深自藏納，卻是充滿著熱烈的共和思想。這種境地，他在熱情激動或信託友人的時候，會在激烈的言詞中流露出來——特別是他以後和朋友盧伊吉．德爾．里喬、安東尼奧．佩特羅和多納托．賈諾蒂諸人的談話，為賈諾蒂在他的《關於但丁神曲＞對語》中所引述的。一五四五年間事。米開朗基羅的《布魯圖胸像》便是為多納托．賈諾蒂作的。一五三六年，在那部《但丁神曲＞對語》前數年，亞歷山大．特．梅迪契被洛倫齊諾刺死，洛倫齊諾被人當作布魯圖般加以稱頌。朋友們覺得奇怪，為何但丁把布魯圖與卡修斯放在地獄中最後的一層，而把凱撒倒放在他們之上（意即受罪更重）。當友人問起米開朗基羅時，朋友們所討論的主題是要知道但丁在地獄中過多少日子：是從星期五晚到星期六晚呢，抑是星期四晚至星期日早晨？他們去請教米開朗基羅，他比任何人更了解但丁的作品。他替刺殺暴君的武士辯護道：「如果你們仔細去讀首段的詩篇，你們將看到但丁十分明白暴君的性質。他也知道暴君所犯的罪惡是神人共殛的罪惡。他把暴君們歸入『凌虐同胞』的這一類，罰入第七層地獄，沉入鼎沸的腥血之中。……既然但丁承認這點，那麼說他不承認凱撒是他母國的暴君而布魯圖與卡修斯是正當的誅戮自是不可能了；因為殺掉一個暴君不是殺了一個人而是殺了一頭人面的野獸。一切暴君喪失了人所共有的同類之愛，他們已喪失了人性，故他們已非人類而是獸類了。他們的沒有同類之愛是昭然若揭的；否則，他們絕不至掠人所有以為己有，絕不至蹂躪人民而為暴君。……因此，誅戮一暴君的人不是亂臣賊子亦是明顯的事，既然他並不殺人，乃是殺了一頭野獸。由是，殺掉凱撒的布魯圖與卡修斯並不犯罪。第一，因為他們殺掉一個為一切羅馬人所欲依照法律而殺掉的人。第二，因為他們並不是殺了一個人，而是殺了一頭野獸。」米開朗基羅並辨明暴君與世襲君王或與立憲諸侯之不同：「在此我不是指那些握有數百年權威的諸侯或是為民眾的意志所擁戴的君王而言，他們的統治城邑，與民眾的精神完全和洽……」因此，羅馬被西班牙王查理．昆特攻陷（一五二七年五月六日）；與梅迪契宗室被逐（一五二七年五月十七日）。梅迪契宗室中的伊波利特與亞歷山大被逐的消息傳到翡冷翠，激醒了當地人民的國家意識與共和觀念以至揭竿起義的時候，米開朗基羅便是翡冷翠革命黨的前鋒之一。即是那個平時叫他的家族避免政治如避免疫癘一般的人，興奮狂熱到什麼也不怕的程度。他便留在那革命與疫癘的中心區——翡冷翠。他的兄弟博納羅托染疫而亡，死在他的臂抱中（一五二八年七月二日）。一五二八年十月，他參加守城會議。一五二九年五月十日，他被任為防守工程的督造者。四月六日他被任命（任期一年）為翡冷翠衛戍總督。六月，他到比薩、阿雷佐、里窩那等處視察城堡。七、八兩月中，他被派到費拉雷地方去考察那著名的防禦，並和防禦工程專家、當地的大公討論一切。
米開朗基羅認為翡冷翠防禦工程中最重要的是聖米尼亞托山崗；他決定在上面建築炮壘。但——不知何故——他和翡冷翠長官卡波尼發生衝突，以至後者要使米開朗基羅離開翡冷翠。據米開朗基羅的祕密的訴白，那人是布西尼。米開朗基羅疑惑卡波尼與梅迪契黨人有意要把他攆走使他不能守城，他便住在聖米尼亞托不動彈了。可是他的病態的猜疑更煽動了這被圍之城中的流言，而這一次的流言卻並非是沒有根據的。站在嫌疑地位的卡波尼被撤職了，由弗朗切斯科．卡爾杜奇繼任長官；同時又任命不穩的馬拉泰斯塔．巴利翁為翡冷翠守軍統領（以後把翡冷翠城向教皇乞降的便是他）。米開朗基羅預感到災禍將臨，把他的惶慮告訴了執政官，「而長官卡爾杜奇非但不感謝他，反而辱罵了他一頓；責備他永遠猜疑、膽怯。」孔迪維又言：「實在，他應該接受這好意的忠告，因為當梅迪契重入翡冷翠時，他被處死了。」馬拉泰斯塔呈請把米開朗基羅解職：具有這種性格的他，為要擺脫一個危險的敵人起見，是什麼都不顧慮的；而且他那時是翡冷翠的大元帥，在當地自是聲勢赫赫的了。米開朗基羅以為自己處在危險中了；他寫道：「可是我早已準備毫不畏懼地等待戰爭的結局。但九月二十日星期二清晨，一個人到我炮壘裡來附著耳朵告訴我，說我如果要逃生，那麼我不能再留在翡冷翠。他和我一同到了我的家裡，和我一起用餐，他替我張羅馬匹，直到目送我出了翡冷翠城他才離開我。」（一五二九年九月二十五日米氏致巴蒂斯塔．德拉．帕拉書）
瓦爾基更補充這一段故事說：「米開朗基羅在三件襯衣中縫了一萬二千金幣在內，而他逃出翡冷翠時並非沒有困難，他和里納多．科爾西尼和他的學生安東尼奧．米尼從防衛最鬆的正義門中逃出。」
數日後，米開朗基羅說：「究竟是神在指使我抑是魔鬼在作弄我，我不明白。」
他慣有的恐怖畢竟是虛妄的。可是他在路過卡斯泰爾諾沃時，對前長官卡波尼說了一番驚心動魄的話，把他的遭遇和預測敘述得那麼駭人，以至這老人竟於數日之後驚悸致死。（據塞格尼記載）可見他那時正處在如何可怕的境界。
九月二十三日，米開朗基羅到費拉雷地方。在狂亂中，他拒絕了當地大公的邀請，不願住到他的宮堡中去，他繼續逃。九月二十五日，他到威尼斯。當地的諸侯得悉之下，立刻派了兩個使者去見他，招待他；但又是慚愧又是獷野，他拒絕了，遠避在朱得卡。他還自以為躲避得不夠遠。他要逃亡到法國去。他到威尼斯的當天，就寫了一封急切的信，給為法王弗朗西斯一世在義大利代辦藝術品的朋友巴蒂斯塔．德拉．帕拉：「巴蒂斯塔，至親愛的朋友，我離開了翡冷翠要到法國去；到了威尼斯，我詢問路徑：人家說必得要經過德國的境界，這於我是危險而艱難的路。你還有意到法國去麼？……請你告訴我，請你告訴我你要我在何處等你，我們可以同走……我請求你，收到此信後給我一個答覆，愈快愈好，因為我去法之念甚急，萬一你已無意去，那麼也請告知，以便我以任何代價單獨前往……」（一五二九年九月二十五日致巴蒂斯塔．德拉．帕拉書）
駐威尼斯法國大使拉扎雷．特．巴爾夫急急寫信給弗朗西斯一世和蒙莫朗西元帥，促他們乘機把米開朗基羅邀到法國宮廷中去留住他。法王立刻向米開朗基羅致意，願致送他一筆年俸、一座房屋。但信劄往還自然要費去若干時日，當弗朗西斯一世的覆信到時，米開朗基羅已回到翡冷翠去了。
瘋狂的熱度退盡了，在朱得卡靜寂的居留中，他僅有閒暇為他的恐怖暗自慚愧。他的逃亡，在翡冷翠哄傳一時，九月三十日，翡冷翠執政官下令一切逃亡的人如於十月七日前不回來，將處以叛逆罪。在固定的那天，一切逃亡者果被宣布為叛逆，財產亦概行籍沒。然而米開朗基羅的名字還沒有列入那張表；執政官給他一個最後的期限，駐費拉雷的翡冷翠大使加萊奧多．朱尼通知翡冷翠共和邦，說米開朗基羅得悉命令的時候太晚了，如果人家能夠