還在毛澤東、周恩來動員茅盾擔任文化部長時，茅盾已在為繁榮中國文化事業而操心了。茅盾當選中華全國文學工作者協會主席後，為創辦《人民文學》給毛澤東主席寫信，請求毛主席為《人民文學》題詞和寫刊頭。9月23日，毛澤東回了一信，信中說：
雁冰兄：
示悉。寫了一句話，作為題詞，未知可用否？封面宜由兄寫，或請沫若兄寫，不宜要我寫。
毛澤東
9月23日
題詞寫在另一箋宣紙上：
希望有更多的好作品出世
毛澤東
毛澤東的鼓勵，茅盾自然更加興奮。1949年10月1日下午3時，茅盾夫婦接到通知，出席天安門的開國大典。禮炮聲、歡呼聲，響徹天安門廣場。
毛澤東那宏亮的「中華人民共和國中央人民政府成立了！」久久回蕩在廣場上空，歡聲雷動。茅盾夫婦也沉浸在這喜悅之中，噙著淚花，這一天終於來到了！可以告慰早逝的女兒、女婿和胞弟了。
開國典禮後，茅盾被毛澤東主席任命為中華人民共和國第一任文化部長，經過一個多月的緊張籌備，新中國文化部於1949年11月2日召開了隆重的成立大會。
從此，茅盾開始他那長達15年的篳路藍縷，殫精竭慮的文化部長生涯。
天下底定，新中國開創之初，國民黨留下的一個千孔百瘡的舊中國。許多工作已是到了百廢待興，百業待舉的程度。文化工作方面也同樣，茅盾和他的同事，都是夜以繼日地工作。同時，開國之初那種熱火朝天的幹勁，也深深地感染著茅盾的夫人孔德沚，她見許多女同志都走上革命工作崗位，為新中國的社會主義建設大顯身手，羨慕不已。一次，她見到周恩來總理，當面要求工作。周恩來聽了以後，點點頭，沉吟一會兒，認真地對她說：「好，我給您安排一個對您最重要也是最合適的工作——照顧好茅盾同志。他是我們國家的寶貴財富，今後要他為新中國描藍圖，為新中國作出新貢獻。您要好好照顧他，這是黨交給您的任務，這比您做任何工作都重要！」
在一旁的茅盾聽了以後，謙虛地笑了一笑。孔德沚卻認真地記住了總理交給的任務。從此，她再也沒有向組織提出要求工作。牢記周總理的囑託，新中國的部長夫人，依舊保持過去革命戰爭年代的作風，親自上菜場買菜，她一邊料理家務，一邊帶孫女、孫子，毫無怨言地過著平民生活，竭盡全力照顧茅盾，讓茅盾全心身地投入新中國的文化建設大業中去。
但是，新中國的建設，尤其是文化建設，並非想像和憑熱情能夠做好的。
前進的路上，還有風風雨雨，還有霜和雪，有春天，也有寒冬。茅盾，作為一個大國的文化部長，總是兢兢業業地為構建這個共和國的文藝大廈，貢獻自己的一切，甚至勞和怨，委屈和代人受過。
解放了，許多藝術家的積極性非常高漲。1950年元旦剛過，劇作家柯靈、導演黃佐臨來拜訪茅盾，他們打算把《腐蝕》改編成電影，想徵求茅盾意見。
茅盾的小說改編成電影，30年代夏衍將《春蠶》改編後，還沒有拍攝過，茅盾聽了改編者柯靈的想法後，欣然同意了。
1950年6月25日，美國悍然發動侵朝戰爭，茅盾和一批文化界知名人士紛紛發表文章，譴責美國的侵略行為。10月25日，中國人民志願軍開赴朝鮮前線，抗擊美帝。11月16日，茅盾和丁玲等145名文藝界人士聯名發表《在京文藝工作者宣言》，號召全國文藝工作者積極動員起來，為抗美援朝、保家衛國而鬥爭。
這時，上半年柯靈來談過的電影《腐蝕》已由香港文華公司拍成影片，在全國各地上映，觀眾踴躍，盛況空前。然而，剛剛熱鬧一陣子，忽又風聞這個影片禁映了。而且作為文化部長的作者茅盾，不知此事。柯靈去打聽，答覆是這個影片有問題，認為特務應該憎恨，而《腐蝕》這個特務女主角卻讓人同情。
當茅盾得知這情況後，卻保持沉默，沒有當場表態，他知道新中國的創建過程中，這種情況出現，恐怕是意料之中的，只是降在茅盾頭上，有些意外，感到不公正。但他心裡卻有個尺碼在衡量著社會是非標準。對這種莫名其妙的指責，茅盾自有準則，相信歷史是公正的。所以，停映《腐蝕》事件發生兩年後，1954年，人民文學出版社決定重印《腐蝕》時，出版社徵求茅盾意見，是否需要修改，茅盾經過慎重考慮，決定「不作任何修改」。實際上，這是茅盾公開表明對《腐蝕》電影停映的態度。
《腐蝕》電影的停映，並未影響茅盾的工作熱情，作為文化部長，國家利益、民族利益在茅盾心裡天平上，總是放在第一的。1951年1月8日，茅盾欣然出席中央文學研究所大會並講話，建立新中國第一個培養自己作家的搖籃。3月的北京，正是風的季節，茅盾剛剛出席「國營電影廠出品新片展覽月」開幕典禮，以文化部長的身份主持會議並致開幕詞，緊接著，又欣然擔任開明版「新文學選集編輯委員會」的主編，為五四以後的文化積累，為新中國的文學事業建設提供一個惜鑒。
文化部的工作千頭萬緒，牽涉方方面面，這對辦事向來一絲不苟的茅盾，真是忙得團團轉。1950年上任伊始，茅盾以文化部長的身份，前往北京團城參觀「虢季子白盤」特展，並向捐贈者劉肅曾頒發獎狀。中國是個有五千年歷史的文明古國，保護文物的任務十分繁重，茅盾十分注重祖國文物遺產的保護。1951年5、6月里，茅盾先是出面招待各國駐華使節參觀在北京的敦煌文物展覽，之後，又出席政務院文教委員會嘉獎敦煌文物研究所全體工作人員會議。為文物保護傾注了一腔熱血。
在文化部內專門設立國家文物局，在好友鄭振鐸先生的主持下，取得斐然的成績，防止文物流失，保護文物方面，作出不可磨滅的貢獻。
作為文化部長，做好群眾文化工作，茅盾也是不遺餘力。中國一方面老百姓的文化素質不高，文盲半文盲的佔大多數，尤其是農村，文化生活更是枯燥；另一方面，中共創立的解放區或根據地，對群眾文化創造了許多好經驗、好辦法。因此，茅盾在新中國的文化工作中，把豐富群眾的文化生活放在共和國文化部長的議事日程上，從其簡略的「年譜」看，在百廢待興、百業待舉的時候，群眾文化工作始終沒有放鬆。1949年11月2日文化部成立後第三天即ll月4日，茅盾就出席歡送出國文工團的宴會，並發表講話。
1958年，作為一個63歲的老人，茅盾赴東北調查訪問。在瀋陽，茅盾出席青年業餘作者大會，並作報告；他又深入哈爾濱工人中間，與工人文學小組進行座談，在哈爾濱第一工具廠，茅盾為工人中的「萌芽」文學小組題詞：
「前年萌芽，去年開花，今年結果，在黨的陽光照射之下，在廠黨委的辛勤培養之下，萌芽將在全廠廣播種子。」東北調查回來，茅盾在文化部部務會議上作了《文化大普及中的提高問題》發言。1959年3月，茅盾寫詩祝賀內蒙草原上的賽詩會。儘管這種做法實踐行不通，違反藝術規律的，但在當時形勢下，牧民中有此努力，茅盾仍然感到十分欣慰。對普及牧民的文化，還是有裨益的。1960年6月1日，中央及時召開了全國文教群英會，推動群眾文化的普及工作，茅盾在群英會上作了《不斷革命，爭取文化藝術工作的持續躍進》的專題報告，繼續為文化的普及工作鼓與呼，1959年1月，作家出版社將茅盾在建國後十年間寫的評論、言論收集成一冊，題書名為《鼓吹集》，茅盾在書的後記中，對書名作這樣的解釋：宣傳黨的文藝方針的小冊子。在這個小冊於里，可以看到茅盾為新中國文藝大廈建設的心血。
新中國的文化工作，和整個國家的政治生活是密不可分的。而且，許多政治運動往往從最為敏感的文藝界著手。因此，茅盾作為文化界的最高行政長官，往往要分心應付那些運動和人事，而不能專心致志地為繁榮文化而努力。但茅盾在變幻莫測的政治風雲中，仍感受到了新中國的人民，在共產黨堅強有力的領導下，意氣風發地工作著，茅盾作為文化部長，也為人民百姓那種精神所感動，於是，在無法進行寫作的情況下，他選擇了培養青年作家的辦法，甘當人梯。事後，事實證明，茅盾這一選擇，是一種聰明的做法。
儘管剛解放時，茅盾為部隊作家白刃的《戰鬥到明天》寫了序而遭到不公正待遇。但他仍執著地為培養文學新人而不遺餘力。
作為作家，作為文化部長，茅盾不時流露出作家本質，對一些青年作者寄來稿件，他總是認真閱讀，並給予指導。1954年春天，一個叫聶繼三的作者寫了一篇小說《期望》，儘管這個小說不象小說，但茅盾還是看了，並具體地給作者寫了一封信，指出這個稿子的毛病所在。1956年，茅盾在與作者孟繁瑤通信中，仔細地指出其作品的不足之處，又給怎樣提高指點迷津，「學習寫作沒有秘訣。要多讀多寫。