1923年8月5日中共中央委員毛澤東出席上海地方兼區執行委員會舉行的第六次會議，這是茅盾第一次見到毛澤東。1924年春，作為上海國民運動委員會的委員長的茅盾，直接參与和策劃組織上海工人紀念京漢鐵路「二七」
大罷工的大會。
在這之前，茅盾的胞弟沈澤民，於1921年從日本回國以後，以飽滿的熱情、旺盛的鬥志，投身新文學運動和民族解放的革命運動，立志當革命家和文學家，先後奉黨組織命令去安徽蕪湖五中任教，並在那裡發展革命同志，組織蕪湖學社，創辦《蕪湖》半月刊；後來出席中國社會主義青年團第一次代表大會，併當選為團中央委員。1923年8月，中共派沈澤民到南京建鄴大學任教，並要求他們到南京以後，負有發展中共組織的使命，不久，組成南京黨小組（直屬上海第六組）。在南京期間，沈澤民與同鄉張琴秋有更多的接觸和聯繫，兩人志趣相投，終於在1924年結為伉儷。在這期間，茅盾除了政治活動工作之外，仍創作、譯編了大量作品。
他研究希臘神話，1924年9月發表了《普洛米修偷火的故事——希臘神話之一》至1925年1月先後發表了十篇研究編譯文章，在《兒童世界》上發表，之後，茅盾又開始研究北歐神話，1925年2月發表《喜笑的金黃頭髮——北歐神話之一》，至4月已發表《為何海水味咸——北歐神話之六》，但後來因為五卅運動的爆發，沒有能像研究希臘神話那樣，一篇一篇地寫下去，只好戛然而止。
在五卅運動前後，有一篇反映茅盾文藝思想的文章，也因五卅運動的爆發，而分兩段來完成。這篇文章就是《論無產階級藝術》。這篇長文的寫作起因，是因為1924年鄧中夏、惲代英、沈澤民等人提出革命文學口號，沈澤民連續發表《我們需要怎樣的文藝》和《文學與革命的文學》兩篇文章，指出「所謂革命的文學，並非是充滿著手槍和炮彈這一類名辭，並非像《小說月報》所為標語的血和淚，」
「革命，在文藝中是一個作者的氣概的問題和作者的立腳點的問題。」但是，茅盾在這場熱烈的討論中，沒有在前幾年與創造社論爭時那麼尖銳和衝動，而是在一邊思索，一邊觀察，一邊讀書。當時，茅盾「翻閱了大量英文書刊，了解十月革命後蘇聯文學藝術發展的情形。」
經過一段時間的思考和消化，茅盾覺得有必要對無產階級藝術的各個方面試作一番探討。同時，也覺得有必要清理一下自己過去曾熱烈鼓吹過的文學主張，以便用「無產階級的藝術」來充實和修正「為人生的藝術」的觀點。於是，《論無產階級藝術》這個長篇論文的前半部分，發表在五卅運動前的《文學周報》5月10、17、31日，後半部分發表在10月24日《文學周報》上。
這篇文章發表後，當時在新文學界成了「曠野的呼聲」。這是我國現代文學史上第一篇用馬克思主義的立場、觀點、方法、系統全面地論述無產階級文藝的論文。文章分5節，首先從西方文藝發展史中探討無產階級藝術的歷史形成，其次論述了無產階級產生的條件，提出一個藝術產生的公式：「新而活的意象+自己批評（即個人選擇）+社會的選擇=藝術。」令人耳目一新，並第一次提出在階級社會，社會的選擇又是階級的選擇這樣的觀點；第三節探討了無產階級藝術的範疇。詳盡地分析無產階級藝術與農民藝術的不同，明確提出「無產階級藝術非即所謂革命的藝術，」「非舊有的社會主義文學」，作了界定和縷析。第四節以蘇聯文藝現象為藍本，探討無產階級藝術的內容；最後一節中，茅盾又分析探討無產階級藝術的形式，以及文藝的歷史繼承等問題。這篇論文，既是茅盾在五四運動以後對自己文藝思想、文藝理論的一次清理，又是他往後發展的一個新起點。但現實給茅盾的系統思考的時間非常吝嗇，剛寫完一半，一場震驚中外的五卅反帝愛國運動爆發了，茅盾只好放下筆，投身於五卅洪流。
1925年年初，上海工人運動在中國共產黨的組織指揮下，開始涌動，出現一種山雨欲來風滿樓的政治氣氛。尤其是外商在中國開廠並嚴重剝削工人等情況，引起廣大工人的強烈不滿。1925年2月2日清晨，上海內外棉第八廠發生日本領班毒打一個女童工的事，引起該廠男工的憤憤不平，他們據理同日本領班爭論。不料，老闆把粗紗間值夜班的50個男工全部開除。於是這個廠的日班男工自動罷工，抗議廠方的處理。當時滬西工友俱樂部主持人劉華出面調停，結果，廠方又沒收工人工資，勾結捕房逮捕工人代表。2月9日，內外棉第八廠全廠工人開始罷工，接著是第五廠、七十二廠的工人也跟著罷工，燃起上海工人運動的烈火。當時，茅盾與鄧中夏、楊之華一道，組織工人罷工大會，在譚子灣廣場上，有萬人參加。
萬人大會以後，上海迅即有22個日本紗廠響應，罷工人數達35000多人。
並成立罷工委員會。聲勢浩大的罷工運動，經過十多天的較量，迫使日本資本家接受罷工條件。於是，內外棉各廠全體工人開會慶祝罷工勝利。這場罷工運動，為稍後的五卅運動，積累了經驗。
中共上海地下黨組織分析了當前的形勢，認為第二次全國勞動大會以後，成立了中華全國總工會，工人運動有了堅強的組織保證，自從2月的罷工以後，上海工人大批參加了工會，工人的鬥志更堅強了。同時，也分析了日本帝國主義軟硬兼施的兩手，企圖扼殺尚在搖籃中的革命形勢，他們要求取締工會，並揚言，如果工人罷工，立即關閉工廠。與此同時，日本資本家大批開除工會的活動分子，逮捕工人代表。於是，內外棉十二廠的工人首先罷工，十二廠是紗廠，是一些織布廠的前道廠，因而影響到一些織布廠。由於十二廠的罷工，5月15日七廠（織布廠）的夜班工人去上班，工廠卻緊閉大門，宣布：沒有紗，工人統統回家去。工人據理力爭，但廠方不理。於是，顧正紅帶領工人撞開廠門，夜班工人湧進廠內，與看守廠門的日本人發生衝突，此時，內外棉的副總大班和七廠的大班帶領許多打手，手持武器，趕來現場。看見帶頭的正是他們久已注意的顧正紅，便朝顧連開四槍，顧正紅當即倒在血泊中，第二天下午傷重不治而光榮犧牲。
「顧正紅事件」激起上海工人的極大憤怒，16日，內外棉五、七、八、十二等廠一萬餘工人全部罷工，並組織罷工委員會、設立糾察隊、交際隊、演講隊、救濟隊等，提出「懲辦兇手，承認工會」等八項要求。5月24日，在譚子灣舉行顧正紅烈士追悼大會。會後，進入擴大宣傳，組織全市的罷工罷市罷課的「三罷」準備階段。
事態的發展，激起全市人民的憤怒，茅盾既是組織領導者之一，又是直接上街參與者。一浪高於一浪的罷工浪潮，終於在5月30日全面爆發了，30號下午罷工的工人，罷課的學生從四面八方會合在南京路，東一堆，西一堆地在演講宣傳，都大喊「打倒帝國主義」。一時間，南京路成了一片反帝的海洋，濤聲四起。茅盾和夫人孔德沚及鄰居瞿秋白夫人楊之華從閘北順泰里趕到南京路，在先施公司門前，忽然聽得前面傳來「砰、砰、砰」的槍聲，南京路上示威的人也從前邊潮水似地退下來，茅盾忙問退下來的人：「怎麼回事？」幾個學生模樣的人憤怒地說：「巡捕開槍了！」演講隊有幾個人被捕房抓進去，工人學生涌到捕房，要求放人。結果，捕房的巡捕開槍，打死上大學生執行委員何秉彝、交大學生陳虞欽。這時，先施公司已經拉上鐵柵門，把茅盾他們關在公司門裡，出不去。正在焦急時，楊之華認出一個熟悉的先施公司的小職員，由這個小職員帶路，從後門走了。
當天晚上，茅盾和陳獨秀、蔡和森、李立三、惲代英、王一飛、羅亦農等在閘北寶興里開會，研究對策，決定發動全市的三罷運動，並研究擬定要求：租界須承認此次屠殺的罪行，負責善後；租界統治權移交上海市民；廢除不平等條約如帝國主義各國在中國的領事裁判權等。並立即組織上海總工會，並由上海總工會、全國學生總會和上海學生聯合會、上海總商會和各馬路商界聯合會共同組織工商學聯合會，為這次「三罷」領導中心。至於罷市，決定由總工會、學生聯合會、各馬路商界聯合會出面，與總商會談判罷市問題，並派婦女群眾包圍總商會所在天后宮。
會議一直開到深夜。茅盾拖著疲憊的身子，兩眼布滿血絲，回到家剛睡了一會兒，天已大亮，此時又接到通知，「十二點鐘出發，齊集南京路。」
這天中午，春雨瀟瀟，開始是小雨漣漣，不久雨點越來越粗，飄飄洒洒。南京路上的群眾熱鬧異常，成千上萬的青年學生、工人，散發、張貼標語，發表演講，抗議帝國主義的暴行，茅盾夫婦和楊之華也冒著危險，躋身於遊行隊伍。
6月1日，上海實現了「三罷」，各階層人民的反帝鬥爭達到高潮，但帝國主義的血腥鎮壓也更加瘋狂，他們任意搜捕群眾，解散學校，槍殺無辜，引起全市人民更強烈的憤怒。也引