五四以後中國的文壇上，新舊文化的鬥爭，隨著時間的椎移，也日愈白熾化。
但在最初，茅盾與商務印書館同仁胡愈之等倡導新文化的戰士們，面對洶湧而根深蒂固的舊文學，自己寫白話文還不敢用真名呢，而是寫了以後，用筆名投到《時事新報》副刊《學燈》和《民國日報》副刊《覺悟》等報刊上發表。當時五四的旋風，上海似乎鋒面並不大，對舊文化的衝擊，也沒有北京那班文人那麼有闖勁和鋒芒畢露。那時，商務印書館裡那些整天與書打交道的人，都以為這是一場政治事件，與文化無關。後來，當北京南下宣傳五四的演講隊到上海宣傳鼓動時，向來不喜歡走動的茅盾也去聽演講，事後茅盾感覺到這「講演空空洞洞，思想性不深刻，只是反覆喊著幾句富有煽動力的話，例如反對軍閥混戰，要求結社、言論自由，要求有示威遊行的自由等等，沒有反帝，反封建的口號，而當時上海一般學生也不懂什麼叫反帝、反封建。但是應該承認，他們起了鼓動人心的作用。」這應該是當時上海那些新青年們共同的心態。所以茅盾在「五四運動」熱火朝天時，並未積極投入，而真正投入這個洪流，是在兩年以後。
在這場文學革命中，茅盾不僅在上海嶄露頭角，而且還結識了不少新文學戰士，並成為戰友，共同在這條戰線上奮鬥。在改革《小說月報》時，茅盾通過文學研究會發起人周作人，與魯迅（周樹人）相識，兩人信往稿來十分密切。魯迅不時向茅盾提供作品，或推薦，或自撰，從作品上支持茅盾改革《小說月報》；而茅盾對魯迅的作品推崇備至，當魯迅的《阿Q正傳》在1921年12月4日以巴人筆名在《晨報》副刊上連載以後，立刻引起轟動，而茅盾以深刻的審美目光讀了前四章以後，立刻評論道：「……《晨報》副刊所登巴人先生的《阿Q正傳》，雖只登到第四章，但以我看來，實是一部力作。你先生以為是一部諷刺小說，實未為至誨。阿Q這人，要在現社會去實指出來，是辦不到的，但是我讀這篇小說的時候，總覺得阿Q這人很是面熟。是呵，他是中國人品性的結晶呀！」茅盾的這個評論，為《阿Q正傳》評論史上，開了先河。以後不少論者，都以此為藍本。在茅盾主持改革《小說月報》的1921年，從4月份開始，茅盾和魯迅直接通信，到年底，兩人書信往還50餘次，平均5天就通一次信！在新文學共同的使命中，開始了兩人的友誼！
如果說，茅盾和魯迅在滬京兩地頻繁書信往來，加深友誼的話，那麼，茅盾與鄭振鐸，則直接共同戰鬥在上海商務印書館《小說月報》等文學陣地上。茅盾在《小說月報》改革之初，就得到鄭振鐸的支持，當時鄭振鐸還在北京讀書，知道上海沈雁冰希望北京新文學界朋友支持時，立刻代為約稿，趕在《小說月報》1921年第一期發稿前，給茅盾寄去冰心、葉聖陶、許地山、瞿世英、王統照、周作人及耿濟之等人的小說和譯文，給茅盾的改革最有力的支持。不久鄭振鐸從學校畢業，分配到上海鐵路西站當見習。茅盾把鄭振鐸推薦給《時事新報》、《學燈》當編輯。
5月11日，鄭振鐸進了商務印書館，籌辦《兒童世界》雜誌，從而兩人朝夕相處，共同在新文學這個園地辛勤耕耘，成為文學研究會在上海的台柱子。另外如葉聖陶等友人，也堅決地和茅盾站在一起，並肩戰鬥。因此，20年代初的上海文壇，新文學的崛起，挖了舊文學頑固派的祖墳，引起盤踞上海文壇的那批文人的憤怒和不滿，《小說月報》一出版，就受到上海鴛鴦蝴蝶派出版的《紅玫瑰》，《快活》等刊物的圍攻，當時商務書館的名流陳叔通，慍怒茅盾革新後的《小說月報》，將照例寄給他的《小說月報》原封不動地退回編輯部，表示不滿。尤其《小說月報》在改革宣言中，開宗明義地表示要倡導為人生的文學，給那些消遣、無聊的鴛鴦蝴蝶派，禮拜六派（《禮拜六》是個雜誌名稱）文人以致命打擊。
此時，商務印書館編譯所所長高夢旦深感在西學東漸的形勢下，在新舊文學鬥爭日趨激烈的情況下，自己因不懂外文而日感緊迫，甚至無法再駕馭商務印書館編譯所這樣一個學術機構，覺得在東西、新舊夾縫中，實在很累。於是他徵得張元濟同意，親自去北京請年青的名人胡適來擔任所長，胡適答應先到上海編譯所看看。
1921年7月16日胡適到達上海，就將編譯所一間會客室作為辦公地點，並輪流「召見」編譯所高級職員。茅盾是18日、22日兩次被「召見」，胡適問了茅盾的一些工作情況後，就改革後的《小說月報》上提倡「新浪漫主義」、「表象主義」
等問題，發表意見，他告訴茅盾：「創作不是空泛的濫作，須有經驗作底子。」並勸告茅盾「不可濫唱什麼『新浪漫主義』」，指出「西洋的新浪漫主義的文學所以能立腳，全靠經過一番寫實主義的洗禮。」向來說話辦事謹慎的茅盾一邊回答胡適的一些詢問，一邊靜靜地聽胡適發表自己的看法，並不表示什麼。
不料，在商務印書館呆了一個多月後，胡適向商務當局表示自己不幹了，卻把自己當年在中國公學讀書時的老師王雲五推薦給商務，說自己是個書獃子，不善於應付人事關係，而王雲五則有學問，也有辦事能力，比他強。因為是胡適推薦，商務當局不敢怠慢，高夢旦帶了鄭貞文一起去請王雲五「出山」，擔任編譯所長。1922年1月王雲五正式取代高夢旦任編譯所所長。王雲五其人，當時商務印書館的新文學人士，稱其為官僚與市儈的混合物。因此，王雲五的上台，給茅盾等新文學倡導者們，添了不少意想不到的麻煩。
1922年7月，也就是王雲五上台半年時，茅盾針對鴛鴦蝴蝶派一年多來對《小說月報》的攻擊以及他們的許多荒謬的論點，發表了《自然主義與中國現代小說》一文，從鴛鴦蝴蝶派，禮拜六派的文學思想、創作思想、方法及社會效果，給予義正詞嚴的評論和批判。此文沒有他們攻擊茅盾、攻擊《小說月報》時所用的謾罵的方法，引起許多讀者的關注，因此禮拜六派通過各種關係，向商務當局施加壓力。
王雲五等商務保守派認為這是個時機，這樣可以教訓教訓茅盾等新文學戰士了。當時，王雲五派了一個姓李的人專門去找茅盾：「沈先生，《小說月報》銷路很好，影響也大，這次第七期上您的大作《自然主義與中國現代小說》反響也大，尤其是《禮拜六》聽說他們準備提起訴訟，告《小說月報》破壞它的名譽。」說到這裡，李某停了停，看看茅盾沒有答腔，又說：「這件事，雲五先生也擔心，弄得不好，我們要吃虧，名聲也不好，從商務利益考慮，是否請沈先生再寫一篇短文，表示對《禮拜六》道歉如何？」
年輕的茅盾一聽，氣不打一處來，斷然拒絕寫文章道歉的要求，對來人嚴正地說：「李先生，你也應該知道，不是我破壞它們的名譽，而是禮拜六派先罵《小說月報》和我個人，足足有半年之久，你們不吭一聲；如今，我才從文藝思想的角度批評了禮拜六派，你們就那麼『重視』？如果說要打官司，倒是商務印書館早就應該控告他們了！況且文藝思想問題，北洋軍閥還不敢來干涉，禮拜六派是什麼東西？
敢做北洋軍閥還不敢做的事情？「來人陰險地一笑，」沈先生言重了，言重了，我也是替沈先生著想。「茅盾一聽，更氣了，連瞧都不瞧來人一眼，氣憤地說：
「我要把這件事原原本本，包括商務的態度，用公開信的形式，登在《新青年》以及上海、北京四大副刊上，喚起全國的輿論，看『禮拜六』還敢不敢打官司？」
那個姓李的人一聽，嚇壞了，他知道此時的茅盾完全能做到這一點，知道年紀不大的茅盾在全國文學界的影響，因而連連說：「沈先生，此事不可鬧開，不可鬧大。」說完便灰溜溜地走了。由於茅盾態度堅決，王雲五等人也只好變換手法，通過內部審查的方式，控制《小說月報》。這件事被茅盾發覺後，十分氣憤。正式向王雲五提出抗議，指出當初接編《小說月報》時，曾有條件是館方不干涉我的編輯方針，現在你們既然背約，只有兩個辦法，一是館方取消內部檢查，二是我辭職。
茅盾的這個「抗議」，對新上任的保
守派王雲五來說，這真是求之不得的好事。於是，商務當局研究後，同意茅盾辭去《小說月報》的編輯工作，但又考慮《小說月報》的銷路，決定由鄭振鐸繼任。
同時，商務當局又堅決挽留茅盾在編譯所工作，因為商務當局怕茅盾走出商務另辦刊物，影響商務利益。茅盾將商務印書館情況向中央黨組織彙報後，共產黨中央覺得如果茅盾離開商務印書館，一時難以再找一個合適的中共中央交通員，陳獨秀也勸茅盾留在商務，以便更好地為中央工作。
當茅盾知道商務當局同意他從十四卷（即1923年）起辭職後，又向商務當局提出，在主編十三卷內任何一期內容，館方不能干涉，不得用「內部審查的方式抽去或刪改任何一篇，否則，我仍將在上海與北京的四大報紙副刊上用公開信揭發商務當局的