許多人對蔣介石與美國關係的看法，過於想當然耳以及簡單化。他並不是靠親美起家，而是靠蘇俄起家。如果沒有蘇俄在中國，北伐根本無從伐起。北伐以後，蔣宋聯姻之後，蔣美關係仍不甚熱絡，與德國的關係倒更為密切，來了大批德籍軍事顧問。太平洋戰爭爆發以後，表面上看，美蔣關係進入蜜月時期，事實上，酸甜苦辣都有，根本不僅是甜蜜蜜。
對美國而言，日本侵佔東北，不僅有違其一貫的門戶開放政策以及一九二○年華盛頓會議的精神，而且公然踐踏一九二八年的《非戰公約》。美國為了本國利益與世界和平，理應對日嚴厲制裁，然而由於歐戰後孤立主義思潮抬頭，對華商業利益之無足輕重，以及殖民地菲律賓孤懸遠東，不敢亦不願制裁日本，僅采溫和的「不承認政策」。盧溝橋事變後，中日爆發全面戰爭，《時代雜誌》雖以蔣氏夫婦為該年的風雲人物，但美國仍未予日本以制裁，只是對中國被侵略的同情心大為增加，並繼續強調門戶開放以及中國領土完整諸原則。斯即美國外交史學者所習稱的「參與而不受約束」（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉtmｅｎｔ）的政策。換言之，美國不會在遠東放手，但亦不會因約束而被捲入戰爭。
蔣介石於淞滬之戰前後，頗冀望於華盛頓九國公約會議制止日本，雖然失望，仍然希望英美有所作為，至少能夠援華或調停。胡適等學者於一九三七年秋奉命赴歐美進行國民外交，即因此故。
一九三八年九月十七日，國民政府正式任命胡適為駐美利堅合眾國全權大使，十月六日赴華府上任。十月十七日就收到蔣介石致羅斯福總統長電，表示：「中國人民深信惟有美國政府為惟一可以為獲取公正和平之領導者；如美國有意發起邀集有關國家舉行謀致遠東永久和平之會議——如華盛頓會議之先例，此正其時。」（電文見吳相湘《民國百人傳》第一冊，頁一七八）十九日，白宮回電婉謝，「實則謂調解時期未到」。（見《胡適的日記》手稿本第十三冊）二十一日，經濟部長翁文灝又寫信給胡適說，中國的出路，「似莫由美國嚴重壓迫日本，聯絡英法，召開會議，共圖解決，國命存亡，關係至巨」，希望胡大使與美國要人面商具體辦法，以達救國目的。（見《胡適來往書信選》中冊，頁三八三至三八四）十一月八日晚上，翁又來電，「說國內有一部分人鑒於實力難久持，願乘此媾和。」（見《胡適的日記》手稿本第十三冊）於此可見，胡適出任大使的要務，除了借款之外，就是希望美國政府干預媾和，抗戰的決心云乎哉？
胡適原是鴿派，曾唱不抵抗的低調，但此時他已堅信和比戰難，主張苦撐待變，顯然與蔣政府的訓示有異。胡氏為了表達自己的意思，不聽使館游崔二君的勸阻，給翁文灝回了一通私電，有云：「六年之中，時時可和，但事至今日已不能和。六年中，主戰是誤國，不肯負責主和是誤國，但今日屈服更是誤國。」（《胡適的日記》手稿本十三冊，一九三八年十一月十三，十四日）胡適的不聽話與自作主張，很快便有反應，一九三九年七月中旬美國報紙報道來自重慶的消息，說是顏惠慶將取代胡適為駐美大使。（見同書第十四冊，一九三九年七月十三日）這當然是一種警告，並未真正執行。同年十月，胡適與美國國務院官員談及和解中日戰爭的可能性之後，花了四十天的工夫寫了一份英文說帖，說是日本若能接受九國公約的規定和解，中國當然歡迎之至，但這是不可能的，強調和議的種種困難，也就是他所說的「和比戰難」。胡適發出此說帖後，自謂：「政府若知道我這四十多日的苦心，必定要大責怪我。」不過他說：「我不避這種責任。」（見同書，一九三九年十月十四、十五日）當蔡元培於一九四○年死後，又傳出胡適將調任中央研究院院長的消息，但胡適「為國事計，實不想在此時拋了駐美的使事」，乃明言不做大使也不就中央研究院院長。結果重慶官方於七月二十三日正式否認召回胡適大使之說，不過蔣介石派來了宋子文，用胡適的話說：「來了一群太上大使。」（見同書，一九四○年五月二十四、二十五、六月二日、七月十二、十九、二十四、十二月十七日）「太上大使」宋子文當然不僅僅是「監視」胡適，更重要的任務是向美國要錢、要飛機。一九四一年三月蔣介石得知《軍火租借法案》適用於中國，立即要求宋子文提出一千架飛機、三十個師裝備等要求。珍珠港事變爆發，美日開戰，蔣介石抑制不住心頭的喜悅，一九四一年十二月八日自記曰：「抗戰政略之成就，本日達於極點。」（《總統蔣公大事長編初稿》）山城陪都一片鼓舞，美國不得不全力支持蔣介石了。於是一九四一年十二月二十三日，宋子文被任命為外交部長，胡適向他說：「你回去時，若有更動駐美使節的需要，我隨時可走。」（見同書第十五冊，一九四一年十二月二十四日）胡適終於一九四二年八月十五日，收到免去他大使的電報，並於一個月之後的九月十八日離開華府雙橡園。戰爭還未結束，他的大使生涯已告結束。唐德剛說：
胡先生故鄉的農民就有一句土話說：「撈魚摸蝦，耽誤莊稼?選」胡氏身為中國抗戰期中的駐美大使，好多外交上重要的「莊稼」他丟下不做，而拚命去「撈魚摸蝦」，豈不該撤職？見《胡適雜憶》頁十六。
其實撤職的最主要原因，乃是傅斯年直告胡適的所謂：「對介公未能奉令承教，去年說是介公有一電，先生回電徑告以不可行，當然介公的想法不見得做到，然此等對付法，非其習也。」（《胡適來往書信選》中冊，頁四七七至四七八）不按蔣介石的習慣辦事，連胡適也該撤職。胡適上任不久，還沒有「撈魚摸蝦」，已傳出調職的消息了。
日本於一九四一年十二月七日偷襲珍珠港（華府時間為十二月七日），美國對日宣戰，蔣介石頓成羅斯福的作戰夥伴。白宮於翌年元旦就向胡適大使說：「可告知蔣先生，我們歡迎中國為『四強』之一。」（《胡適的日記》手稿本第十五冊）在蔣介石領導下的破碎中國、被日本鬼子蹂躪得不成樣子的中國，忽然之間可以成為世界四強之一，難怪胡適要在四強兩字上面加個引號。原因無他，羅斯福見及四億人口大國的潛力，提高中國可平衡蘇俄，以及蔣夫人訪美熱潮為他的中國政策提供了民意基礎。（參閱Ｄａｌｌｅｋ，ＦＤＲ ａｎｄ Ａｍｅｒｉ Ｆｎ Ｐｏｌｉｃｙ， Ｐ．３９０—３９１）胡適所謂的「苦撐待變」，終於有了出頭天。不久經援、軍援源源而來，蔣宋美齡訪美轟動一時，其受歡迎的程度，美報比之於二十年代飛越大西洋的林德伯格（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｌｉｎｄ－ｂｅｒｇｈ）。高潮還在後面，那是一九四三年年底的開羅會議。
開羅會議使中國以四強之一的地位、使蔣介石以巨頭之一的地位，參加歷史性的高峰會議。顧維鈞已說得很清楚，這一切「實有賴於羅斯福」。（見梁敬釒享《開羅會議》顧序）羅斯福於一九四三年已考慮到戰後的世界秩序，在這一考慮中，他希望出現一個統一強大而親美的中國，以填補日本敗亡後亞洲的權力真空，故不理會英、蘇的阻梗，一意提高中國的國際地位。英、蘇阻梗並不是妒忌中國強大，因為當時中國根本不強大，而是認為名實不副，但羅斯福則要以提高名望，來幫助中國強大。由於羅斯福的堅持，蔣介石才得以赴開羅開會，與英、美二元首平起平坐，共同商討戰略以及戰後的善後問題。
開羅會議設址於米納飯店（Ｍｉｎａ Ｈｏｕｓｅ Ｈｏｔｅｌ），距尼羅河西岸十五公里，位於沙漠的邊緣，可望見金字塔。蔣介石、宋美齡率領中國代表團於十一月二十一日星期天抵達。羅斯福為了提高中國的地位，對蔣介石備極禮遇，甚至在照相時，「羅氏讓蔣主席坐中位者至再，蔣主席堅辭，乃自坐其右側，丘吉爾坐左側，最後，邀蔣夫人同坐」。（見蔣主席開羅會議日誌，載梁敬釒享《開羅會議》，頁八十九）在六天會議期中，蔣介石與羅斯福、丘吉爾聚談三次，蔣丘對談三次，蔣羅對談四次。最後，發布開羅宣言，中國收回東北、台澎等失地。羅斯福還要「以越南、琉球相慫恿」，蔣「皆婉避不遑」。（見梁敬釒享《開羅會議》，頁五一）蔣介石回重慶後，在他身邊的唐縱說是「此行結果甚為圓滿」，並親眼看到「委座精神奕奕，毫無風塵倦容」。 （《在蔣介石身邊八年》，頁三九三）
事實上，開羅會議並不圓滿，更不似表面上看來那麼風光。梁敬釒享寫《開羅會議》一書，雖以老吏筆法多方掩飾，仍然無以遮蓋。他歸罪於盟邦的背諾以及不以平等相待，並加以諸多之「壓迫」。他忘了「人必自侮而後人侮之」的古訓。他口口聲聲羅斯福如何敬重蔣介石，而馬歇爾、史迪威等在扯後腿、搞鬼，並不盡然。此時羅斯福已知蔣政府的「腐敗與無效率」，明言他對一個不管老百姓死活的政權，沒有耐心，然而無論蔣之軍事眼光多淺，他的軍隊打得多差，只有他能於戰後維持中國的統一。羅斯福向他的兒子說：「蔣儘管缺點很多，我們還得靠他。」（Ｅｌｌｉｏｔ Ｒｏｏ