紅丸案和梃擊案在時間上相距有五年還略多一點，它發生在萬曆四十八年（1620）的八九月之交。這時的萬曆已於那年的七月中旬去世，他的皇長子朱常洛在八月初已經即位為帝，終於登上了皇位。這位皇長子雖已即位為帝，但在他生前卻並沒有自己的年號。他與他的父親明神宗，在明代一十六帝中，以在位的時間而言，可以說是兩個分居兩端的人。明神宗萬曆登上帝位共達四十八年還稍多些，可說是明代諸帝中在位最久的一人。與他相反，這位皇長子，從即位到晏駕一共才只有三十天，又可說是在位時間最短的一個。他在位為期雖短，但這明末三案中的第二案，卻就發生在他在位的時候，而且他還是那一案里最關重要的一個人。
由於在位的時間太短，朱常洛在生前並沒有過他自己的年號，因為依照慣例，新君即位，總要等到下一年的元旦才能改換年號，他在位的時間太短，沒能活到次年，所以生前便無年號。但他既已身登帝位，總得有個年號表明他在位的那一段才是，所以在死後，隨著他的父親入了太廟，被稱為光宗之時，才由廷臣共議，把萬曆四十八年分為兩段，那年的一至七月，仍稱萬曆四十八年，從八月起則改稱泰昌元年。泰昌這個年號，便是為皇長子而議定的。還有些史臣，覺得一年二號太不方便，索性便把萬曆紀年改為四十七年，而把四十八年統稱泰昌元年。所以關於萬曆的紀年後來便有兩說，一種說是四十八年，又一種則說只有四十七年，其分歧之故，就在有的把那最後一年算為泰昌元年，有的又略去了這個實際上並不存在的年號。
這位皇長子之所以在位如此之短，實由他即位時便在病中，後來又吃錯了葯，所以才只做了三十天的皇帝便又御駕殯天了。他是萬曆的長子，由於他和他的生母都不為萬曆所喜，所以他的一生大都生活在抑壓、冷遇的環境裡面，直到梃擊一案發生過後，才突然又有了改變。但這一突變卻又成了他竟不得永年的根由。梃擊一案，鬧得那麼紛紛揚揚，最後還是萬曆把他向群臣讚揚了一通才解決的，這些我們已在上一章里敘說過了。自此以後，他的東宮地位算是已經切實確定，萬曆對他也自另眼相待，別人自然更不待言，他的生活也就突然改變，與以前大不相同了。改變得最顯然的，還得說是鄭貴妃待他之判若兩人。梃擊一案，是鄭貴妃受命於萬曆前去求他才得解決的，至此她才感到廢立一事已成泡影，這個被她欺凌過的皇長子就是未來的皇帝已成定局了。這一前景使她感到非常可怕。為了預為之謀，她便對這位皇長子一反過去所為，加意奉承起來。她借口感激他的解救，儘力向他接近，以便投其所好，可以改善他們之間的關係。她是個極會察言觀色的人，不久她便發現，原來這皇長子也很像他的父親，是個貪財好色，把酒、色、財、氣四門都佔全了的人。看出了這些弱點，她的本事便全部施展出來了，不但隨時贈以錢財、珠寶，還在她的宮女里選了八名最為美麗的贈給了皇長子，要她們去服侍他。
皇長子的為人，真被鄭貴妃全看透了，以前他久受抑壓，對他的所好自然只有望洋興嘆，後來雖有好轉，但處於積威之下，卻也不敢妄求。如今天從其願，鄭貴妃對他竟那麼好，美人、珠寶什麼都給了他，不覺十分感念，把以前所受到的輕視和冷遇都忘懷了。他的體質原不算好，忽從逆境轉入順境，真如窮兒乍富，不免失於放縱，幾年來常自耽於酒色過度的生活，雖然年紀尚還不足四十，可是身子早已垮到瀕於崩潰了。他是萬曆四十八年八月初一那一天即位為帝的，那時他的病勢已經很重，只是勉強掙扎著才完成了即位的大典。此後雖到八月十二日還能力疾臨朝，但過後便已卧病不起，再也無法坐朝了。他所以驟然病倒如此，據說是由內侍崔文升給他看過病，崔所用的是一副瀉藥，服過之後，一夜之間竟腹瀉至三四十次，所以立覺委頓不支。這時他曉諭諸臣時也說自己是「頭目眩暈，身體軟弱，不能動履」，很道出了自己病症的險狀。實際上，他那時已自知病將不起，所以此後接連在病榻上召見諸臣，所說的都是如何安排後事之類。到了八月二十九日，他又召見首輔方從哲和其他大臣，同時還把他的長子朱由校，即後年號為天啟的明熹宗也叫到榻前，就更有一種臨危顧命的樣子了。他談到了壽木和陵地，方從哲初時還誤以為他問的是才去世的明神宗之事，但這個卧病的人卻指著自己說，「朕壽宮也」。方從哲等這才曉得，這位才即位的皇帝已不諱言自己的喪事了。後來這位皇帝又問：「鴻臚寺有個官來進葯，他在哪裡？」方從哲道：「鴻臚寺寺丞李可灼說他有仙方，可是臣等都不敢相信。」但這位已經自知不行的皇帝卻很想試試這個仙方，即刻便命人把李可灼宣入宮中，並要他趕緊把葯獻上。李可灼所進的是一種紅色的藥丸，後來便稱這事為「紅丸案」。這葯初服後效果像是很好，皇帝覺得很舒服，不住地稱讚李可灼為忠臣。不久，又命內侍傳諭，說服藥後很好，命他再進一丸。李可灼再去進了葯後，方從哲等問起皇帝的病狀，李可灼還答稱「很好」。但是到了次日一早，也就是九月初一的清晨，登基才及一月的皇帝便去世了。
皇帝在夜裡服了一個人所進的葯，天剛亮就去世了，而這個進葯的人又並非御醫，這種事在封建時代可不是小事。由於不悉紅丸究為何物，又還牽扯起了一些別的因由，所以這事終竟成為明末三案中的一案，也惹起了不少的風波。
說到李可灼所進的紅丸究竟是什麼葯，後來論及此事的人們議論很不一致。有些人認為那不過是一種房中藥；也有人以為不然，說那該是一種道家服食的丹藥，顏色紅，自然含有大量的丹砂，進葯者自稱為仙方，更說明了這一點。也有些人則認為兩說都不足信，說那不過是一種普通的補藥，李可灼認為補藥總不會出事，所以才敢進。大約持前兩說的人，人數都較多，而且各都以史實為據，覺得很有理。持第三說的人卻拿不出什麼史實來，不過是據理而言罷了，所以人數也較少。
說紅丸是房中藥的人，他們的根據是，明代的諸帝大多都是色慾之徒，由於縱慾，他們都寵用一些佞人，替他們尋訪春藥來助長歡樂。明代的諸帝壽算都不高，常都是只到三四十歲便下世了，其原因也由於此。服春藥最著名的首推明憲宗朱見深，他朝中的首輔萬安，便是以進春藥而青雲直上的。時人稱之為「洗屌相公」，也是由於這些事。
說紅丸是金丹之類的藥物的人，首先總要提到那葯的顏色，從顏色便可推知那是用汞煉成的。再則，明代諸帝迷信方術希圖長生的人就更多。在這些服用丹藥的諸帝中，明憲宗也是很突出的，被他寵信的方士，前後就有李孜省、鄧常恩、趙玉芝、凌中、顧紅和僧人繼曉等十餘人之多。他曾給予真人、法師、法王、禪師、國師等封號並領有俸祿的僧官、道官，人數更多達一千餘人。然而在這方面，明憲宗還得讓他的孫子明世宗稱第一。這位年號是嘉靖的皇帝，寵任的方士不但更多，給予他們的好處和權力也更大、更多。他退居西苑萬壽宮達二十餘年，長期不理朝政，只以煉丹求仙為事。他不但自己這樣，還要他的臣子也和他一樣。首輔夏言罪至棄市，不肯服用他賜給的道巾竟是重要的罪行之一。嚴嵩最合他的心意，別人攻也攻不倒，方士蘭道行巧用扶乩，便把嚴嵩搞倒了。萬曆是否也服過丹砂，史籍並沒有明文，但在萬曆三十年他忽然一病自認為必死，而次日又全然無事了。這情況據說倒也是服用丹砂的旁證。
持第三說的人實際的根據並不多，他們不過是據理以見前二說之非而已。他們認為，拿春藥給病在垂危的人吃，是出乎常理的，李可灼不是瘋子，他又明知病人乃是皇帝，如何敢這樣亂來？不能是丹藥，其理由與不能是春藥也正相同，那也不是可以拿給垂危病人的藥物。他們有人又說，朱常洛是由縱慾才把身子迅速搞垮了的，明代中葉春藥已極流行，至明末而益盛，當時的話本反映及此的實已很多。明代宮廷中，春藥的泛濫比民間更甚，朱常洛縱慾傷身，濫用春藥也應是其一原因，如何可以再拿春藥給他服用？他們反覆辯駁，都不過是些空論。但在這三說之外，卻還有人認為，紅丸到底是春藥或是金丹都有可能，李可灼如果甘心受人利用，故意拿來以速其死，其可能性也並不是沒有的。
其實紅丸案之所以成了多年糾纏不清的大案，主要就是由於有這最後一說，從立儲時便相互對立的兩派一直都還在互相攻擊，至此，又有了個絕好的題目，於是又各為一說，再啟爭端。一向以維護正統利益為己任的一些人，由於想到以進瀉藥而使病情驟重的崔文升原是鄭貴妃屬下的人，李可灼又是由方從哲帶進宮裡的，所以認為李和崔都是弒逆，應該處以極刑；這樣也還不夠，還該查明有誰在幕後主使。要追查幕後人，這從梃擊案便開始鬧起，以至就是民間也都知道，所謂幕後人，指的便是鄭貴妃和從屬於她的那一夥。這一次所以與以前稍有不同的地方則是，首輔方從哲也成了眾所目指的人物。
方從哲是於萬曆四十一年（1613）晉陞為禮部尚書兼東